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【中文品名】盐酸氟桂利嗪
【药效类别】血管扩张药
【通用药名】FLUNARIZINE HYDROCHLORIDE
【别 名】Bercenina, Dinaplex，Flugeral, Flunar, Flunarizina, Flunarl, Gradient, Sibelium，Vasculoflex, Vertix, R-14590
【化学名称】Piperazine, 1-[bis(4-fIuorophenyl)methyl]-4-[(2E)-3-phenyl-2-propenyl]-, dihydrochloride salt
【CA登记号】[30484-77-6]
【结 构 式】
【分 子 式】C26H26F2N2·2HCl
【分 子 量】477.51
【收录药典】
【开发单位】Beechanl (英国)
【首次上市】1984年,日本
【性 状】白色结晶。可溶于水，不溶于苯和乙醚，mp251.5℃。
【用 途】
钙拮抗剂。对血管收缩物质引起的持续性血管收缩有持久抑制作用，可改善前庭器官微循环，保护心肌，明显减轻缺血性心肌损害，还可避免癫痫发作。用于治疗脑动脉缺血性疾病如眩晕、耳鸣、注意力涣散，精神混乱，记忆力减退，小腿痉挛，感觉异常等。
【推荐合成路线】[1~7]
一、1-苯-3-氯丙烯(2)的制备
在干燥反应瓶中，加入无水乙醚1L，三乙胺318g，肉桂醇418g(3.10mol)，于10~25℃搅拌下，滴加氯化亚砜371g(3.12mol)，滴毕，保温搅拌1h。反应毕，静置过夜，过滤，滤饼用无水乙醚1L洗涤，合并洗液和滤液，回收溶剂，减压蒸馏，收集bp126~ 132℃/133kPa馏份，得(2)365.6g(77.3%)。
二、肉桂基哌嗪(3)的制备
在反应瓶中，加入六水哌嗪25g(0.13mol)和80%乙醇70ml，于冰水冷却，搅拌下，滴加0.lmol/L(2)的无水乙醇溶液15g，滴毕，于室温搅拌24h，60~70℃搅拌1h。反应毕，冷却至室温，过滤，滤除固体物，滤液减压浓缩至干，向剩余物中加入水50ml，用固体氢氧化钠调至pH呈强碱性，二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，用无水碳酸钾干燥。过滤，滤液回收溶剂，减压蒸馏，收集bp145~147℃/0.13~0.26kPa馏份，得近无色液体(3)6.7g(33.2%)，冷却即固化。
三、4,4'-二氟苯甲酮(4)的制备
在干燥反应瓶中，加入升华无水三氯化铝26.7g(0.20mol)、无水四氯化碳91ml (0.94mol)，于0 ~5℃滴加无水氟苯19.2g(0.20mol)，滴毕，于室温搅拌3h。直至氯化氢气体逸出不明显时为止(约3h)，放置过夜。向反应液中加入冰水10ml，在水蒸汽蒸馏装置中水解0.5h，分出有机层，水层用苯提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，冷却，析出结晶，得粗品(4)。用苯重结晶，得白色鳞片状结晶(4) 13.8g(63.9%)，mp 107~108℃。
四、4,4'-二氟苯基甲醇(5)的制备
在干燥装有蒸馏装置的反应瓶中，加入(4)21.8g(0.10mol)、新制的异丙醇铝0.4g (0.10mol)和无水异丙醇100ml，加热搅拌回流，保持馏出液温度在50~60℃，至馏出液无丙酮(约3h)，减压蒸除异丙醇，冷却，加入5%盐酸100ml水解1.5h，分出油状物，再加入5%盐酸100ml，充分振摇，析出结晶，过滤，干燥，得粗品(5)。用石油醚重结晶，得白色针状结晶(5)19.8g(90%)，mp91℃。
五、4,4'-二氟苯基氯甲烷(6)的制备
在干燥反应瓶中，加入无水氯化锌34g(0.25mol)，浓盐酸23ml，搅拌溶解，加入(5)11g (0.054mol)，于60~70℃搅拌lh，冷却至室温，用苯提取数次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收苯，冷却，析出未反应的(5)(过滤，回收套用)。滤液减压蒸馏，收集bp116℃/0.67kPa馏份，得无色油状物(6)8.9g(68.52%)，套用回收(5)后，收率可达90%以上 。IR(film): ν3075，3045，1604， 1508，1099，1015，837，749，448~775cm。1H-NMR(CDC13)：δ6.99~7.45(m, 8H, =CH)，6.09 (s，1H，=CH)。MS: m/z 238(M+)。
六、二盐酸氟桂嗪(1)的合成
在干燥反应瓶中，加入(3)21g(0.10mol)、(6)20g(0.084mol)，三乙胺12g和苯50ml，加热搅拌回流7h。反应毕，冷却至室温，向反应液中加入水50ml，搅拌溶解，分出有机层，向有机层中加入水50ml，用36%乙酸调至pH7，分出有机层，用浓盐酸调至pH1~2，析出大量白色结晶，过滤，用乙醚洗涤，干燥，得粗品(1)。无水乙醇重结晶，得(l)35.3g(71.25%)，mp250℃。
【光谱数据】[8,11]
1H-NMR (CD3COCD3): δ7.13~7.55(m, 5H, Ar-H), 6.47(m, 2H, -HC=CH-), 4.32(s, 1H, CH), 3.08~3.15(d, 2H, CH2), 2.42~2.45(d, 8H, 4×CH2)。
MS: m/z(%) 404(M+)(3.32), 287(4.69), 202(15.7), 201(基峰)
【其它合成路线】
详见参考文献。
【参考文献】
〔l〕江毓瑞等.医药工业, 1985, 16:370
〔2〕姚凤鸣等.J Am Chem Soc, 1984, (4):41
〔3〕Jean PP et a1. Can J Research, l949, 270:59(CA, 1950, 43:7628f)
〔4〕Deno NC et a1. J Am Chem Soc, 1957, 79:5804
〔5〕Gunther FA et al. J Am Chem Soc, 1950, 72:4282
〔6〕DE 1970, 1929330(CA, 1970, 73:14874g); 2254893(1972)
〔7〕FR(Demade): 1970, 2014487(US, 1971, 3773939, CA, 1971, 74:53848s)
〔8〕迟传金等.上海医科大学学报, 1987, 14:314
〔9〕Joshi KC et al. J Indian Chem Soc, 1960, 37:423
〔10〕Friedman L et a1. J Am Chem Soc, 1969, 91:6344
〔11〕项曼玉等.南京药学院学报, 1984, 15:50
〔12〕TOD 20, 71(1984)
〔13〕GB 1268710
【药效类别】血管扩张药
【通用药名】FLUNARIZINE HYDROCHLORIDE
【别 名】Bercenina, Dinaplex，Flugeral, Flunar, Flunarizina, Flunarl, Gradient, Sibelium，Vasculoflex, Vertix, R-14590
【化学名称】Piperazine, 1-[bis(4-fIuorophenyl)methyl]-4-[(2E)-3-phenyl-2-propenyl]-, dihydrochloride salt
【CA登记号】[30484-77-6]
【结 构 式】
【分 子 式】C26H26F2N2·2HCl
【分 子 量】477.51
【收录药典】
【开发单位】Beechanl (英国)
【首次上市】1984年,日本
【性 状】白色结晶。可溶于水，不溶于苯和乙醚，mp251.5℃。
【用 途】
钙拮抗剂。对血管收缩物质引起的持续性血管收缩有持久抑制作用，可改善前庭器官微循环，保护心肌，明显减轻缺血性心肌损害，还可避免癫痫发作。用于治疗脑动脉缺血性疾病如眩晕、耳鸣、注意力涣散，精神混乱，记忆力减退，小腿痉挛，感觉异常等。
【推荐合成路线】[1~7]
一、1-苯-3-氯丙烯(2)的制备
在干燥反应瓶中，加入无水乙醚1L，三乙胺318g，肉桂醇418g(3.10mol)，于10~25℃搅拌下，滴加氯化亚砜371g(3.12mol)，滴毕，保温搅拌1h。反应毕，静置过夜，过滤，滤饼用无水乙醚1L洗涤，合并洗液和滤液，回收溶剂，减压蒸馏，收集bp126~ 132℃/133kPa馏份，得(2)365.6g(77.3%)。
二、肉桂基哌嗪(3)的制备
在反应瓶中，加入六水哌嗪25g(0.13mol)和80%乙醇70ml，于冰水冷却，搅拌下，滴加0.lmol/L(2)的无水乙醇溶液15g，滴毕，于室温搅拌24h，60~70℃搅拌1h。反应毕，冷却至室温，过滤，滤除固体物，滤液减压浓缩至干，向剩余物中加入水50ml，用固体氢氧化钠调至pH呈强碱性，二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，用无水碳酸钾干燥。过滤，滤液回收溶剂，减压蒸馏，收集bp145~147℃/0.13~0.26kPa馏份，得近无色液体(3)6.7g(33.2%)，冷却即固化。
三、4,4'-二氟苯甲酮(4)的制备
在干燥反应瓶中，加入升华无水三氯化铝26.7g(0.20mol)、无水四氯化碳91ml (0.94mol)，于0 ~5℃滴加无水氟苯19.2g(0.20mol)，滴毕，于室温搅拌3h。直至氯化氢气体逸出不明显时为止(约3h)，放置过夜。向反应液中加入冰水10ml，在水蒸汽蒸馏装置中水解0.5h，分出有机层，水层用苯提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，冷却，析出结晶，得粗品(4)。用苯重结晶，得白色鳞片状结晶(4) 13.8g(63.9%)，mp 107~108℃。
四、4,4'-二氟苯基甲醇(5)的制备
在干燥装有蒸馏装置的反应瓶中，加入(4)21.8g(0.10mol)、新制的异丙醇铝0.4g (0.10mol)和无水异丙醇100ml，加热搅拌回流，保持馏出液温度在50~60℃，至馏出液无丙酮(约3h)，减压蒸除异丙醇，冷却，加入5%盐酸100ml水解1.5h，分出油状物，再加入5%盐酸100ml，充分振摇，析出结晶，过滤，干燥，得粗品(5)。用石油醚重结晶，得白色针状结晶(5)19.8g(90%)，mp91℃。
五、4,4'-二氟苯基氯甲烷(6)的制备
在干燥反应瓶中，加入无水氯化锌34g(0.25mol)，浓盐酸23ml，搅拌溶解，加入(5)11g (0.054mol)，于60~70℃搅拌lh，冷却至室温，用苯提取数次，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收苯，冷却，析出未反应的(5)(过滤，回收套用)。滤液减压蒸馏，收集bp116℃/0.67kPa馏份，得无色油状物(6)8.9g(68.52%)，套用回收(5)后，收率可达90%以上 。IR(film): ν3075，3045，1604， 1508，1099，1015，837，749，448~775cm。1H-NMR(CDC13)：δ6.99~7.45(m, 8H, =CH)，6.09 (s，1H，=CH)。MS: m/z 238(M+)。
六、二盐酸氟桂嗪(1)的合成
在干燥反应瓶中，加入(3)21g(0.10mol)、(6)20g(0.084mol)，三乙胺12g和苯50ml，加热搅拌回流7h。反应毕，冷却至室温，向反应液中加入水50ml，搅拌溶解，分出有机层，向有机层中加入水50ml，用36%乙酸调至pH7，分出有机层，用浓盐酸调至pH1~2，析出大量白色结晶，过滤，用乙醚洗涤，干燥，得粗品(1)。无水乙醇重结晶，得(l)35.3g(71.25%)，mp250℃。
【光谱数据】[8,11]
1H-NMR (CD3COCD3): δ7.13~7.55(m, 5H, Ar-H), 6.47(m, 2H, -HC=CH-), 4.32(s, 1H, CH), 3.08~3.15(d, 2H, CH2), 2.42~2.45(d, 8H, 4×CH2)。
MS: m/z(%) 404(M+)(3.32), 287(4.69), 202(15.7), 201(基峰)
【其它合成路线】
详见参考文献。
【参考文献】
〔l〕江毓瑞等.医药工业, 1985, 16:370
〔2〕姚凤鸣等.J Am Chem Soc, 1984, (4):41
〔3〕Jean PP et a1. Can J Research, l949, 270:59(CA, 1950, 43:7628f)
〔4〕Deno NC et a1. J Am Chem Soc, 1957, 79:5804
〔5〕Gunther FA et al. J Am Chem Soc, 1950, 72:4282
〔6〕DE 1970, 1929330(CA, 1970, 73:14874g); 2254893(1972)
〔7〕FR(Demade): 1970, 2014487(US, 1971, 3773939, CA, 1971, 74:53848s)
〔8〕迟传金等.上海医科大学学报, 1987, 14:314
〔9〕Joshi KC et al. J Indian Chem Soc, 1960, 37:423
〔10〕Friedman L et a1. J Am Chem Soc, 1969, 91:6344
〔11〕项曼玉等.南京药学院学报, 1984, 15:50
〔12〕TOD 20, 71(1984)
〔13〕GB 1268710
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