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【中文品名】阿拉普利
【药效类别】抗高血压药
【通用药名】ALACEPRIL
【别 名】Cetapril，DU-1219, DU-1227
【化学名称】L-Phenylalanine, 1-[(2S)-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-L-propyl-
【CA登记号】[74258-86-9], [74259-08-8]
【结 构 式】
【分 子 式】C20H26N2O5S
【分 子 量】406.50
【收录药典】JP14
【开发单位】大日本制药株式会社 (日本)
【首次上市】1988年，日本
【性 状】白色结晶粉末。mp155~157℃。[α]D26 = -81.6°(C=1， 乙醇)
【用 途】
血管紧张素转化酶抑制剂。用于治疗高血压和充血性心力衰竭。其作用强度为卡托普利的4倍。本品因不含巯基，故皮疹、味觉改变、血尿等副作用较低，适宜病人长期治疗用药。
【推荐合成路线】[1~2]
一、L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(2)的制备
在干燥反应瓶中，加入苯丙氨酸5.26g(0.032mol)、无水甲醇8ml(0.198mol)，并通入干燥氯化氢气体使其饱和并回流1h，减压浓缩，向剩余油状物中加入乙醚回流，冷却，用甲醇-乙醚(1:3)结晶，得(2)4.26g(81%)，mp159~160℃(dec)。
二、1-甲酰基-L-脯氨酸(3)的制备
在干燥反应瓶中，加入L-脯氨酸11.5g(0.lmol)、1,2-二氯乙烷60ml和甲醇钠22.7g(0.1mol)的甲醇溶液(含量24%)，于室温搅拌0.5h，加入三氯乙醛16.2g (0.11mol)，继续搅拌反应1h。回收溶剂，剩余物加水50ml溶解，溶液用稀硫酸中和、浓缩，真空干燥后，加入异丙醇50ml溶解，过滤，除去不溶物，滤液中加人乙醚500ml，搅拌，放置冰箱中过夜，过滤。干燥得(3)13.6g(95.1%)，mp93~94℃。
三、L-脯氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(4)的制备
在干燥反应瓶中，加入(2)20g(139mmol)、(3)30g(139mmol)、三乙胺14.1g (139mmol)和二氯甲烷(50ml)的溶液，搅拌，加入二环已基碳二亚胺28.8g(139mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，于室温搅拌过夜，过滤，除去沉淀，回收溶剂，剩余物溶解在乙酸乙酯中，溶液放置冰箱中2h，过滤除去沉淀，滤液依次用碳酸氢钠水溶液、水和10%的柠檬酸水溶液洗涤，分出有机层、干燥回收溶剂，得粘稠油状产物(4)40.6g(96%) (可直接用于下步反应)。
四、L-脯氨酰-L-苯丙氨酸(5)的制备
在反应瓶中，加入(4)、硫酸13.6g(139mmol)和水(225ml)溶液，于80~85℃，搅拌反应2h，冷却，用碱调至溶液pH5.5，放置冰箱中过夜，过滤干燥得(5)31.3g (86%)，mp255~258℃，[α]D26 = -42.2°(C=1.0，6NHCl)。
五、阿拉普利(1)的合成
在反应瓶中，加入(5)10g(38.2mmol)、碳酸钾7.9g(57mmol)的四氢呋喃10ml和水40ml溶液，冷却，在剧烈搅拌下加入(R)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯6.9 g (38.2mmol)和四氢呋喃10ml的溶液，于室温搅拌2h。用乙酸乙酯洗涤，水层用稀盐酸酸化，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，干燥，回收溶剂，剩余固化物用乙腈重结晶，得精品(1)10.1g(68%)，mp155~157℃，[α]D26 = -81.6°(C=1， 乙醇)。
【光谱数据】[1]
IR (KBr)：3250(NH), 1745(C=O, 羧酸), 1688(C=O, 乙酰硫基), 1650 (C=O, 酰胺基CONH2), 1625(C=O, 酰胺基CON)
1H-NMR(CDCl3)：87.52(brs, 1H, COOH), 7.26(d, 1H, NH), 7.10 7.31( m, 5H, Ar-H), 4.77(dd, 1H, HC-NH), 4.61(m, 1H 四氢吡咯环C2-H), 3.35~3.54(m, 2H, 四氢吡咯环C5-H), 3.23(dd, 1H, 苄基)，3.07(dd, 1H, HC2C-S), 3.03 (dd, 苄基), 2.97(dd, 1H, HC2C-S), 2.75(m, 1H, HC-CHC3), 2.32(s, 3H, H3C-CO), 1.66~2.36(m, 4H, 四氢吡咯环C3-H和C4-H), 1.07(d, 3H, H3C-CH)
13C-NMR (CDCl3)：δ18.81, 24.75(四氢吡咯环C4), 27.52, 30.63, 32.08, 37.41, 38.41, 47.40, 53.35, 59.92, 126.87, 128.36, 129.37, 136.29, 171.15, 173.67, 175.21, 196.11
【其它合成路线】
详见参考文献。
【参考文献】
〔1〕Tadahiro S et al: Chem Pham Bull, 1990, 38(2):529
〔2〕Anthony WS et al: J Am Chem Soc, 1957, 79:3827
〔3〕日本公开特许，81-92848(CA, 1982, 96:7089b)
〔4〕ES 1986, 550084(CA, 1987, l07:59485t)
〔5〕EP 7477
【药效类别】抗高血压药
【通用药名】ALACEPRIL
【别 名】Cetapril，DU-1219, DU-1227
【化学名称】L-Phenylalanine, 1-[(2S)-3-(acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-L-propyl-
【CA登记号】[74258-86-9], [74259-08-8]
【结 构 式】
【分 子 式】C20H26N2O5S
【分 子 量】406.50
【收录药典】JP14
【开发单位】大日本制药株式会社 (日本)
【首次上市】1988年，日本
【性 状】白色结晶粉末。mp155~157℃。[α]D26 = -81.6°(C=1， 乙醇)
【用 途】
血管紧张素转化酶抑制剂。用于治疗高血压和充血性心力衰竭。其作用强度为卡托普利的4倍。本品因不含巯基，故皮疹、味觉改变、血尿等副作用较低，适宜病人长期治疗用药。
【推荐合成路线】[1~2]
一、L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐(2)的制备
在干燥反应瓶中，加入苯丙氨酸5.26g(0.032mol)、无水甲醇8ml(0.198mol)，并通入干燥氯化氢气体使其饱和并回流1h，减压浓缩，向剩余油状物中加入乙醚回流，冷却，用甲醇-乙醚(1:3)结晶，得(2)4.26g(81%)，mp159~160℃(dec)。
二、1-甲酰基-L-脯氨酸(3)的制备
在干燥反应瓶中，加入L-脯氨酸11.5g(0.lmol)、1,2-二氯乙烷60ml和甲醇钠22.7g(0.1mol)的甲醇溶液(含量24%)，于室温搅拌0.5h，加入三氯乙醛16.2g (0.11mol)，继续搅拌反应1h。回收溶剂，剩余物加水50ml溶解，溶液用稀硫酸中和、浓缩，真空干燥后，加入异丙醇50ml溶解，过滤，除去不溶物，滤液中加人乙醚500ml，搅拌，放置冰箱中过夜，过滤。干燥得(3)13.6g(95.1%)，mp93~94℃。
三、L-脯氨酰-L-苯丙氨酸甲酯(4)的制备
在干燥反应瓶中，加入(2)20g(139mmol)、(3)30g(139mmol)、三乙胺14.1g (139mmol)和二氯甲烷(50ml)的溶液，搅拌，加入二环已基碳二亚胺28.8g(139mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，于室温搅拌过夜，过滤，除去沉淀，回收溶剂，剩余物溶解在乙酸乙酯中，溶液放置冰箱中2h，过滤除去沉淀，滤液依次用碳酸氢钠水溶液、水和10%的柠檬酸水溶液洗涤，分出有机层、干燥回收溶剂，得粘稠油状产物(4)40.6g(96%) (可直接用于下步反应)。
四、L-脯氨酰-L-苯丙氨酸(5)的制备
在反应瓶中，加入(4)、硫酸13.6g(139mmol)和水(225ml)溶液，于80~85℃，搅拌反应2h，冷却，用碱调至溶液pH5.5，放置冰箱中过夜，过滤干燥得(5)31.3g (86%)，mp255~258℃，[α]D26 = -42.2°(C=1.0，6NHCl)。
五、阿拉普利(1)的合成
在反应瓶中，加入(5)10g(38.2mmol)、碳酸钾7.9g(57mmol)的四氢呋喃10ml和水40ml溶液，冷却，在剧烈搅拌下加入(R)-3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯6.9 g (38.2mmol)和四氢呋喃10ml的溶液，于室温搅拌2h。用乙酸乙酯洗涤，水层用稀盐酸酸化，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，干燥，回收溶剂，剩余固化物用乙腈重结晶，得精品(1)10.1g(68%)，mp155~157℃，[α]D26 = -81.6°(C=1， 乙醇)。
【光谱数据】[1]
IR (KBr)：3250(NH), 1745(C=O, 羧酸), 1688(C=O, 乙酰硫基), 1650 (C=O, 酰胺基CONH2), 1625(C=O, 酰胺基CON)
1H-NMR(CDCl3)：87.52(brs, 1H, COOH), 7.26(d, 1H, NH), 7.10 7.31( m, 5H, Ar-H), 4.77(dd, 1H, HC-NH), 4.61(m, 1H 四氢吡咯环C2-H), 3.35~3.54(m, 2H, 四氢吡咯环C5-H), 3.23(dd, 1H, 苄基)，3.07(dd, 1H, HC2C-S), 3.03 (dd, 苄基), 2.97(dd, 1H, HC2C-S), 2.75(m, 1H, HC-CHC3), 2.32(s, 3H, H3C-CO), 1.66~2.36(m, 4H, 四氢吡咯环C3-H和C4-H), 1.07(d, 3H, H3C-CH)
13C-NMR (CDCl3)：δ18.81, 24.75(四氢吡咯环C4), 27.52, 30.63, 32.08, 37.41, 38.41, 47.40, 53.35, 59.92, 126.87, 128.36, 129.37, 136.29, 171.15, 173.67, 175.21, 196.11
【其它合成路线】
详见参考文献。
【参考文献】
〔1〕Tadahiro S et al: Chem Pham Bull, 1990, 38(2):529
〔2〕Anthony WS et al: J Am Chem Soc, 1957, 79:3827
〔3〕日本公开特许，81-92848(CA, 1982, 96:7089b)
〔4〕ES 1986, 550084(CA, 1987, l07:59485t)
〔5〕EP 7477
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