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MEPTAZINOL HYDROCHLORIDE

原研信息
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五月 2, 2018
【中文品名】盐酸美普他酚
【药效类别】镇痛药
【通用药名】MEPTAZINOL HYDROCHLORIDE
【别  名】Meptid, Wv-22811 HCl, IL-22811 HCl
【化学名称】Phenol, 3-(3-Ethylhexahydro-1-methyl-1H-azepin-3-yl)-, monohydrochloride
【CA登记号】[56293-76-2]
【结 构 式】

【分 子 式】C15H23NO·HCl
【分 子 量】269.80
【收录药典】
【开发单位】Wyeth & Brother Limited (英国)
【首次上市】1983年,英国
【性  状】结晶。溶于水,不溶于乙腈、丙酮。
【用  途】
  镇痛药。片剂适用于中度疼痛的短期治疗,如风湿性关节炎和骨关节炎;外伤、肌肉骨骼、术后疼痛,妇科痛经。针剂用于中至重度疼痛,如术后及产科疼痛以及肾绞痛。

【推荐合成路线】[1~3]

  一、3-甲氧基-2-环己烯酮(2)的制备
  在装有蒸馏装置的反应瓶中,加入1,3-环己二酮11.2g(0.1mol)、对甲基苯磺酸-水合物0.5g、甲醇35ml和三氯甲烷180ml,搅拌加热至沸腾并缓慢蒸馏反应5h,外温达55℃,共蒸出液体150ml。反应毕,剩余液依次用10%氢氧化钠溶液25ml×4和水洗至 pH7,分出有机层,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,收集bp87~89℃/0.533kPa馏份,得无色液体(2)9g(71%),nD251.5105。
  二、N-甲基己内酰胺(3)的制备
  在反应瓶中,加入含氢化钠6.2g(0.15mol)的50%矿物油悬浮液,用石油醚(30~60℃)洗去矿物油,加入甲苯200ml,于搅拌下滴加己内酰胺11.3g(0.1mol)和甲苯200ml的溶液,滴毕,于60℃搅拌1h后,冷却至5℃,加入碘甲烷21.6ml(28.4g,0.2moI),于室温搅拌20h。反应毕,加入乙酸和水适量,分出有机层,水层用甲苯提取数次,合并有机层,水洗,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液回收溶剂,减压蒸馏,收集bp106~108℃/0.8kPa馏份,得无色液体(3)(83%),nD201.4840。
  三、六氢-1-甲基-3-(3-氧代-1-环己烯基)-2H-氮杂卓-2-酮(4)的制备
  在干燥反应瓶中,在氮气保护下,加入1.4mol/L正丁基锂的己烷溶液86ml(0.12mol),加入几粒2,2'-联吡啶指示剂,搅拌冷却至-10℃,滴加二异丙胺12.14g (0.12mol)和干燥四氢呋喃20ml的溶液,搅拌10min,于-10℃加入(3)14.19g (0.11mol)和干燥四氢呋喃20ml的溶液,于0℃搅拌10min(此时溶液是橙红色) ,再加入(2)12.6g(0.1mol) 和干燥四氢呋喃20ml的溶液,于室温搅拌1.5h。反应毕,冷却至-10℃,加入2mol/L盐酸125ml(滴加速度应保持内温不超过0℃),于室温搅拌0.5h。分出有机层,水层用二氯甲烷提取数次,合并有机层,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液回收溶剂,冷却,向剩余物中加入甲苯-石油醚(bp60~90℃),析出结晶,得(4) 18.99g(85.9%),mp109~110℃。
  四、六氢-3-(3-羟苯基)-1-甲基-2H-氮杂卓-2-酮(5)的制备
  在反应瓶中,加入(4)11.lg(0.05mol)、溴化铜22.3g(0.155mol)、溴化锂4.3g (0.05mol)和乙腈250ml,于室温搅拌过夜。反应毕,减压回收溶剂,向剩余物中加入2mol/L氢氧化钠溶液200ml,过滤,滤饼水洗,合并滤液和洗液,用浓盐酸调至pH2~3,析出固体,过滤,水洗,干燥,得类白色粉末粗品(5)9.52g(87%),mp185~187℃(经乙酸乙酯重结晶,mpl92~193℃)。
  五、3-乙基六氢-3-(3-羟苯基)-1-甲基-2H-氮杂卓-2-酮(6)的制备
  在干燥反应瓶中,于-10℃和氮气保护下,加入1.4mol/L正丁基锂的己烷溶液77ml、二异丙胺10.5g(0.08mol)和无水四氢呋喃20ml的溶液,于-10℃搅拌10min后, 加入(5)1lg(0.05mol)和无水四氢呋喃500ml的溶液,加热搅拌回流3h后,稍冷却,加入碘乙烷8.2g(0.052mol),继续加热搅拌回流3h。反应毕,加入水20ml,减压浓缩。向剩余物中加入水,搅拌溶解,用二氯甲烷提取数次,用2mol/L氢氧化钠溶液洗涤,合并水层和氢氧化钠洗液,用浓盐酸调至pH2~3,析出固体,过滤,水洗,干燥,得粗品(6)。用乙酸乙酯重结晶,得白色结晶(6) 8.72g(70.6%),mp178~180℃。
  六、盐酸美普他酚(1)的合成
  在干燥反应瓶中,加入氢化铝锂0.48g(0.12mol)、无水四氢呋喃20ml,于搅拌下加入(6) 1.5g(0.006mol)和无水四氢呋喃20ml的溶液,加热搅拌回流5h。反应毕,冷却,加入水20ml,析出固体,过滤,滤饼用四氢呋喃洗涤,合并滤液和洗液,减压浓缩,冷却,析出固体。将固体溶于适量水中,加入适量氯化铵,水层用二氯甲烷提取数次,合并有机层,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液回收溶剂,冷却,析出固体,得粗品游离碱(1)。用乙腈重结晶,得游离碱(1)0.91g(65%),mp127.5~133℃。
  将游离碱(1)溶于适量乙腈中,通入干燥氯化氢气体直至析出固体完全为止,过滤,干燥,得(1)。
【光谱数据】[]
  
【其它合成路线】
  详见参考文献[]。

【参考文献】
  [1]US 1980, 4197741(CA, 1981, 94:192130e)
  [2] Stetter H et al. Chem Ber, 1952, 85:61
  [3] 何毓嘉等.中国医药工业杂志, 1989, 20:529
  [4] DE 1970, 194154(CA, 1970, 73:14727m)
  [5] ES 1986, 540148(CA, 1987, 107:58885m)
  [6] DOT 19, 415(1983)
  [7] DOF 7, 129(1982); 9, 142(1984)
  [8] DE 2105463(1971)
  [9] EP 99186(1983)
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