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FLUDIAZEPAM

原研信息
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五月 2, 2018
【中文品名】氟地西泮
【药效类别】抗焦虑药>地西泮类
【通用药名】FLUDIAZEPAM
【别  名】Elspan ID 540
【化学名称】2H-1,4-Benzodiazepin-2-one, 7-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-
【CA登记号】[3900-31-0]
【结 构 式】

【分 子 式】C16H12ClFN2O
【分 子 量】302.73
【收录药典】JP14
【开发单位】住友制药株式会社 (日本)
【首次上市】1981年,日本
【性  状】
  白色至淡黄色结晶或结晶性粉末,无臭。极易溶于丙酮、氯仿,易溶于冰醋酸、甲醇、乙醇乙酯及四氯化碳,难溶于环己烷,几乎不溶于水。mp91~94℃。
【用  途】
  抗焦虑药。抗焦虑效力为地西泮的8倍,镇静催眠作用则为地西洋的四分之一。用于治疗其它疾病引起的焦虑、紧张等症。

【推荐合成路线】[1~2]

  一、5-氯-2'-氟-2-甲基胺基-二苯甲酮(2)的制备
  在干燥反应瓶中,加入2-氟苯甲酰氯544g(3.43mol),加热至110℃,于搅拌下加入对甲胺基氯苯194g(1.52mol),加毕,升温至180℃,加入无水氯化锌230g(1.69mol),缓慢搅拌,升温至220~230℃,直至无氯化氢逸出为止(约1~2h)。反应毕,冷却至100℃,加入适量水,加热回流1h。反应毕,静置分层,倾出上部水层,下层褐色物悬浮于水350ml,乙酸500ml和浓硫酸650ml的混合液中,加热回流17h。冷却至室温,将均匀的暗色溶液倒入适量冰水中,用乙醚提取数次,合并有机层,用2mol/L氢氧化钠溶液洗至pH7,回收溶剂,加入适量石油醚,析出固体,干燥,得(2)240.5g(60%)。
  二、[2-(2-氟苯甲酰基)-4-氯苯基-N-甲基胺基甲酰甲基]胺基甲酸苄酯(3)的制备
  在干燥反应瓶中,加入二氯甲烷125ml、苄氧羰基甘氨酸3.9g(0.0186mol)和(2) 4.7g(0.0178mol)、搅拌溶解后,冷却至0℃,于0.5h内,分4次加入N,N'-二环己基碳二亚胺3.9g(0.0189mol)保温搅拌6h,室温放置12h。反应毕,加入乙酸4ml,搅拌 0.5h后,过滤,滤液用5%碳酸氢钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。回收溶剂后,冷却,固化,得粗品(3),用苯-己烷重结晶,得(3)4.86g(60%)。
  三、5-氯-2'-氟-2-N-甲基-甘氨酰胺二苯酮(4)的制备
  在干燥反应瓶中,加入20%氢溴酸的乙酸溶液30ml、(3)2.5g(0.0055mol),于室温搅拌0.5h。缓慢加入无水乙醚170ml,析出固体,过滤,干燥,得(4)1.01g (60%)。
  四、氟地西洋(1)的合成
  在反应瓶中,加入(4) 1.01g(0.0033mol),适量水、适量乙醚,搅拌,加氨水混合使呈碱性,分出有机层,水洗,无水硫酸钠干燥,加入少量苯,减压浓缩,过滤,干燥,得(1)0.70g(70%),mp91~94℃。
【光谱数据】(游离碱)[6~7]
  UV(C2H5OH): λmax 229nm。
  1H-NMR(DCl): δ4.68(d,1H,J=13.0Hz,C3-Ha),4.34(d,lH,J=13.0Hz,C3-Hb),3.46(s,3H,CH3)。
  13C-NMR (CDCl3): δ169.2(C2),165.8(C5),160.4(C2'),141.3(C9a),132.3(C4'),131.5(C8),131.3(C6'),131.2(C5a),129.6(C7),128.3(C6),126.7(C1'),124.4(C5'),122.7(C9),116.2(C2'),56.9(C3),34.9(CH3)。
  MS: m/z 302,301,274。
【其它合成路线】
  详见参考文献。

【参考文献】
  〔l〕卢玉华等编译.药物合成手册.北京:人民卫生出版社,1989,217
  〔2〕GB 1972,1253368(CA,1972,77:164774w)
  〔3〕Sugasawa T et al.J Heterocyclic Chem,1979,16:445
  〔4〕Asami Y et al.Arzneim-Forsch,1974,24:1563
  〔5〕日本公开特许75-26555(CA,1976,84:121913t)
  〔6〕Weston SI et al.J Chromatogr,1991,538:277
  〔7〕Tomonari K et al.Chem Pharm Bull,1985,33:5503
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