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【中文品名】盐酸阿芬太尼
【药效类别】镇痛药>芬太尼类
【通用药名】ALFENTANIL HYDROCHLORIDE
【别 名】盐酸阿芬他尼，Alfenta, Rapifen, R-39209
【化学名称】Propanamide, N-[1-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-, monohydrochloride, monohydrate
【CA登记号】[69049-60-5](无水物)、[70879-28-6](一水合物)
【结 构 式】
【分 子 式】C21H32N6O3·HCl·H2O
【分 子 量】470.99
【收录药典】
【开发单位】Janssen (比利时)
【首次上市】1983年，荷兰
【性 状】结晶。mp140.8℃
【用 途】镇痛药。为麻醉时用的强效镇痛药。
【推荐合成路线】[1~3]
一、N,N-二(β-甲氧羰基乙基)苄胺(2)的制备
在反应瓶中，加入苄胺100g(0.935mol)、丙烯酸甲酯232g(2.70mo1)和甲醇200ml，搅拌自然升温至50~60℃，放热后，于室温放置12h，加热搅拌回流5h。反应毕，减压回收溶剂和过量的丙烯酸甲酯后，收集170~180℃/0.533~0.933kPa馏份，得(2)223g (95%)，nD20 l .4920~1.4940。
二、1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐(3)的制备
在干燥反应瓶中，加入27.5%甲醇钠的甲醇溶液252g。干搅拌下减压回收甲醇至干。得粉末状甲醇钠，向该固体中加人无水甲苯1L，加热回流搅拌下，缓慢加入(2)l00g (0.40mol)，充分搅拌使反应物变稠。加热搅拌回流3~3.5h。反应毕。冷却至30℃，用乙酸调至pH5~6（若有固体析出，可加适量水溶解）。静置，分出有机层，水层用甲苯提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液冷却至10℃以下，通入干燥氯化氢气体直至不吸收为止。析出固体，过滤，干燥，得(3)113.4g(87%)，mp165℃。
三、1-苄基哌啶酮(4)的制备
在反应瓶中，加入(3)100g(0.353mol)、盐酸330g，加热搅拌回流(至用三氯化铁对反应液不呈黑色为止)，反应毕，过滤，滤液减压浓缩至糖浆状。加入水23ml，冷却至室温，用40%氢氧化钠溶液调至pH>10，用甲苯提取数次，合并有机层，回收甲苯后，减压蒸馏，收集bp114~116℃/40Pa馏份，得无色液体(4)59.4g(79%)，nD251.5369~1.5374。
四、1-苄基-4-氨基-4-苯胺基哌啶(5)的制备
在反应瓶中，加入(4)67g(0.354mol)，新蒸苯胺37g(0.398mol)和冰乙酸245g，于室温搅拌下，滴加氰化钾23g(0.354mol)和水25ml的溶液，滴毕，继续搅拌2d。反应毕，将反应物倒入水800ml中，用氨水调至pH碱性，析出白色固体，过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得(5)65g (62.5%)，mp 145~146℃。
五、1-苄基-4-苯胺基-4-哌啶羧酸(6)的制备
在反应瓶中，加入浓硫酸250ml，于搅拌下缓慢加入(5)71g(0.244mol)，加毕，于室温继续搅拌24h。反应毕，将反应物倒入碎冰100g和氨水600ml中，用三氯甲烷提取数次，合并有机层，减压回收溶剂后，冷却，析出固体，用少量异丙醇洗涤，干燥，得固体物60g（固体物为l-苄基-4-胺甲酰基-4-苯胺基哌啶，mp188~190℃）。滤液浓缩后，又得固体物12g，合得72g。向该固体中加入9mol/L盐酸756ml，加热搅拌回流4h。反应毕，冷却，将反应物倒入适量水中，用稀氢氧化钠溶液调至pH碱性，静置，过滤，水洗，得(6)的钠盐60g。向钠盐中加入适量水，加盐溶解后，趁热过滤，热滤液用乙酸调至pH1~2，冷却，析出固体，水洗，干燥，得(6)46.3g (52%)，mp230~231.5℃。
六、1-苄基-4-甲氧羰基-4-苯胺基哌啶(7)的制备
在反应瓶中，加入(6)42g(0.12mol)，无水甲醇200ml，于搅拌下滴加浓硫酸16ml，滴毕，加热回流3h。反应毕，冷却，加入水100ml，用浓氨水调至pH8~9。分出有机层，水层用乙醚提取数次，合并有机层，用稀氨水洗涤，无水硫酸镁干'躁。过滤，滤液回收溶剂后，冷却，向剩余物中加入石油醚(30~60℃)，析出固体，过滤，干燥，得(7) 30.7g(79%)，mp80.5℃。
七、1-苄基-4-苯胺基-4-哌啶甲醇(8)的制备
在反应瓶中，加入(7)136g(0.42mol)和1.1L苯搅拌回流后，迅速加入氧化铝锂31.9g (0.84mol)和苯200ml的溶液，加毕，继续搅拌回流5h。反应毕，冷却，将反应物倒入适量冰水中，用30%氢氧化钠溶液调至碱性，分出有机层，水层用苯提取数次合并有机层，水洗，过滤，滤液用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，向剩余油状物中加入乙醇适量，通入干燥氯化氢气体，析出固体，过滤，将固体溶于适量水中，用30%氢氧化钠溶液调至pH碱性，析出固体，过滤，干燥，得(8)100-6g(81.3%)，mp73.9℃。
八、N-(1-苄基-4-甲氧甲基-4-哌啶基)苯胺(9)的制备
在反应瓶中，加入(8)32g(0.107mol)、氯化三乙基苄铵0.2g，苯100ml和50%氢氧化钠溶限100ml，于30℃搅拌下，滴加硫酸二甲酯13.5g(0.107mol)(内温不超过30℃)，继续保温搅拌1.5h。反应毕，冷却。向反应物中加入水200ml，用苯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，冷却。剩余物经硅胶柱[洗脱剂:三氯甲烷-甲醇-氨水(80:2:18)]纯化，洗脱液减压浓缩，得油状物(9)24.8g (74.7%)（其盐酸盐mp240.5℃）。
九、N-(l-苄基-4-甲氧甲基-4-哌啶基)-N-苯基丙酰胺(10)的制备
在干燥反应瓶中，加入(9)7.og(0.023mol)、丙酸酐15ml(0.12mol)，加热搅拌回流6h。反应毕，将反应液倒入碎冰中，用浓氨水调至pH碱性，静置，分出油层，水层用三氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，冷却，得油状物粗品(10)6.0g(72.5%)（其草酸盐，mp191.2℃(乙腈)），(可直接用于下步反应)。
十、N-(4-甲氧甲基-4-哌啶基)-N-苯基丙酰胺(11)的制备
在反应瓶中，加入(10)77g(0.2lml)、10%Pd-C10雷尼镍10g和甲醇200ml，于常温常压下，通氢氢化直至吸氢1当量为止。反应毕，过滤，回收催化剂(套用)。滤液减压回收溶剂。剩余物粗品(11)转变成草酸盐（其草酸盐须经乙腈重结晶方可使用）。将草酸盐溶于适量水中，用20%氢氧化钠溶液调至pH碱性，静置，分出油状物，水层用三氯甲烷提取数次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，得油状物(11)35.8g(61.8%，含量 98.6%，GC)（其草酸盐经异内醇重结晶，mpl69℃。
十一、1-乙基-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(12)的制备
在干燥反应瓶中，加入无水三氯化铝39g(0.22mol)、无水四氢呋喃250ml，于搅拌下迅速依次加入异氨酸乙酯14.2g(0.2mol)、叠氮化钠29.2g(0.45mol)和无水四氢呋喃150ml的溶液。加毕，加热搅拌回流24h。反应毕，冷却，用6mol/L盐酸调至pH酸性，减压浓缩，冷却，析出白色固体。该固体用热丙酮提取数次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，析出白色固体，真空干燥，得(12)18g(65%)，mp79.7℃， bp133℃/133Pa。
十二、4-乙基-1-(2-溴乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(13)的制备
在干燥反应瓶中，加入(12)57g(0.5mol)、1,2-二溴乙烷470g(2.5mol)，无水碳酸钠33g (0.5mol)和4-甲基-2-戊酮100ml，加热搅拌回流过夜。反应毕，冷却，加入水300ml，静置，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp90~93℃/133.3Pa馏份，得(13)77.5g(69.8%)。
十三、盐酸阿芬太尼(1)的合成
在装有分水器的反应瓶中，加入(13)2.2g(0.0lmol)、(11)3.45g(0.011mol)、无水碳酸钠2.12g (0.02mol)和4-甲基-2-戊酮150ml，加热搅拌回流脱水18h。反应毕，加水100ml，静置，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，剩余物经硅胶柱[洗脱剂:三氯甲烷-甲醇(97:3)]纯化。洗提液浓缩，冷却。向剩余物中加入丙酮适量，通入无水氯化氢气体至饱和，析出结晶，过滤，干燥，得粗品(1)3.0g (66.5%)，mp138.4℃。用异丙醇重结晶，得(1)，mp140.8℃。
【光谱数据】(游离碱)[4]
1H-NMR(CDCl3): δ7.2~7.4(m, 5H, Ar-H), 4.04(s, 2H, CH3O), 4.0(t, 2H, CH3NCO), 3.98(q, 2H, CH3N), 3.42(s, 3H, CH3O), 2.72(t, 2H, CH3N), 2.63(m, 2H, 哌啶环C2-H和C6-H), 1.82(q, 2H, CH2CO), 1.64(m, 2H, 哌啶环C3-H和C5-H), 1.42(t, 3H, CH3), 0.93(t, 3H, CH3)。
【其它合成路线】
详见参考文献[4,5]。
【参考文献】
〔1〕杨玉龙等.药学学报, 1990, 25:253
〔2〕Van Dae le PGH et al. Arzneim-Forsch, l976, 26:1521
〔3〕US 1979, 4179569(CA, 1980, 92:128743m)
〔4〕Janssens F et al. J Med Chem, 1980, 29:2290
〔5〕US 1979, 4167574(CA, 1979, 90:87468p)
〔6〕DE 2819873(1978)
【药效类别】镇痛药>芬太尼类
【通用药名】ALFENTANIL HYDROCHLORIDE
【别 名】盐酸阿芬他尼，Alfenta, Rapifen, R-39209
【化学名称】Propanamide, N-[1-[2-(4-ethyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)ethyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyl-, monohydrochloride, monohydrate
【CA登记号】[69049-60-5](无水物)、[70879-28-6](一水合物)
【结 构 式】
【分 子 式】C21H32N6O3·HCl·H2O
【分 子 量】470.99
【收录药典】
【开发单位】Janssen (比利时)
【首次上市】1983年，荷兰
【性 状】结晶。mp140.8℃
【用 途】镇痛药。为麻醉时用的强效镇痛药。
【推荐合成路线】[1~3]
一、N,N-二(β-甲氧羰基乙基)苄胺(2)的制备
在反应瓶中，加入苄胺100g(0.935mol)、丙烯酸甲酯232g(2.70mo1)和甲醇200ml，搅拌自然升温至50~60℃，放热后，于室温放置12h，加热搅拌回流5h。反应毕，减压回收溶剂和过量的丙烯酸甲酯后，收集170~180℃/0.533~0.933kPa馏份，得(2)223g (95%)，nD20 l .4920~1.4940。
二、1-苄基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮盐酸盐(3)的制备
在干燥反应瓶中，加入27.5%甲醇钠的甲醇溶液252g。干搅拌下减压回收甲醇至干。得粉末状甲醇钠，向该固体中加人无水甲苯1L，加热回流搅拌下，缓慢加入(2)l00g (0.40mol)，充分搅拌使反应物变稠。加热搅拌回流3~3.5h。反应毕。冷却至30℃，用乙酸调至pH5~6（若有固体析出，可加适量水溶解）。静置，分出有机层，水层用甲苯提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液冷却至10℃以下，通入干燥氯化氢气体直至不吸收为止。析出固体，过滤，干燥，得(3)113.4g(87%)，mp165℃。
三、1-苄基哌啶酮(4)的制备
在反应瓶中，加入(3)100g(0.353mol)、盐酸330g，加热搅拌回流(至用三氯化铁对反应液不呈黑色为止)，反应毕，过滤，滤液减压浓缩至糖浆状。加入水23ml，冷却至室温，用40%氢氧化钠溶液调至pH>10，用甲苯提取数次，合并有机层，回收甲苯后，减压蒸馏，收集bp114~116℃/40Pa馏份，得无色液体(4)59.4g(79%)，nD251.5369~1.5374。
四、1-苄基-4-氨基-4-苯胺基哌啶(5)的制备
在反应瓶中，加入(4)67g(0.354mol)，新蒸苯胺37g(0.398mol)和冰乙酸245g，于室温搅拌下，滴加氰化钾23g(0.354mol)和水25ml的溶液，滴毕，继续搅拌2d。反应毕，将反应物倒入水800ml中，用氨水调至pH碱性，析出白色固体，过滤，用异丙醇洗涤，干燥，得(5)65g (62.5%)，mp 145~146℃。
五、1-苄基-4-苯胺基-4-哌啶羧酸(6)的制备
在反应瓶中，加入浓硫酸250ml，于搅拌下缓慢加入(5)71g(0.244mol)，加毕，于室温继续搅拌24h。反应毕，将反应物倒入碎冰100g和氨水600ml中，用三氯甲烷提取数次，合并有机层，减压回收溶剂后，冷却，析出固体，用少量异丙醇洗涤，干燥，得固体物60g（固体物为l-苄基-4-胺甲酰基-4-苯胺基哌啶，mp188~190℃）。滤液浓缩后，又得固体物12g，合得72g。向该固体中加入9mol/L盐酸756ml，加热搅拌回流4h。反应毕，冷却，将反应物倒入适量水中，用稀氢氧化钠溶液调至pH碱性，静置，过滤，水洗，得(6)的钠盐60g。向钠盐中加入适量水，加盐溶解后，趁热过滤，热滤液用乙酸调至pH1~2，冷却，析出固体，水洗，干燥，得(6)46.3g (52%)，mp230~231.5℃。
六、1-苄基-4-甲氧羰基-4-苯胺基哌啶(7)的制备
在反应瓶中，加入(6)42g(0.12mol)，无水甲醇200ml，于搅拌下滴加浓硫酸16ml，滴毕，加热回流3h。反应毕，冷却，加入水100ml，用浓氨水调至pH8~9。分出有机层，水层用乙醚提取数次，合并有机层，用稀氨水洗涤，无水硫酸镁干'躁。过滤，滤液回收溶剂后，冷却，向剩余物中加入石油醚(30~60℃)，析出固体，过滤，干燥，得(7) 30.7g(79%)，mp80.5℃。
七、1-苄基-4-苯胺基-4-哌啶甲醇(8)的制备
在反应瓶中，加入(7)136g(0.42mol)和1.1L苯搅拌回流后，迅速加入氧化铝锂31.9g (0.84mol)和苯200ml的溶液，加毕，继续搅拌回流5h。反应毕，冷却，将反应物倒入适量冰水中，用30%氢氧化钠溶液调至碱性，分出有机层，水层用苯提取数次合并有机层，水洗，过滤，滤液用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，向剩余油状物中加入乙醇适量，通入干燥氯化氢气体，析出固体，过滤，将固体溶于适量水中，用30%氢氧化钠溶液调至pH碱性，析出固体，过滤，干燥，得(8)100-6g(81.3%)，mp73.9℃。
八、N-(1-苄基-4-甲氧甲基-4-哌啶基)苯胺(9)的制备
在反应瓶中，加入(8)32g(0.107mol)、氯化三乙基苄铵0.2g，苯100ml和50%氢氧化钠溶限100ml，于30℃搅拌下，滴加硫酸二甲酯13.5g(0.107mol)(内温不超过30℃)，继续保温搅拌1.5h。反应毕，冷却。向反应物中加入水200ml，用苯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，冷却。剩余物经硅胶柱[洗脱剂:三氯甲烷-甲醇-氨水(80:2:18)]纯化，洗脱液减压浓缩，得油状物(9)24.8g (74.7%)（其盐酸盐mp240.5℃）。
九、N-(l-苄基-4-甲氧甲基-4-哌啶基)-N-苯基丙酰胺(10)的制备
在干燥反应瓶中，加入(9)7.og(0.023mol)、丙酸酐15ml(0.12mol)，加热搅拌回流6h。反应毕，将反应液倒入碎冰中，用浓氨水调至pH碱性，静置，分出油层，水层用三氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，冷却，得油状物粗品(10)6.0g(72.5%)（其草酸盐，mp191.2℃(乙腈)），(可直接用于下步反应)。
十、N-(4-甲氧甲基-4-哌啶基)-N-苯基丙酰胺(11)的制备
在反应瓶中，加入(10)77g(0.2lml)、10%Pd-C10雷尼镍10g和甲醇200ml，于常温常压下，通氢氢化直至吸氢1当量为止。反应毕，过滤，回收催化剂(套用)。滤液减压回收溶剂。剩余物粗品(11)转变成草酸盐（其草酸盐须经乙腈重结晶方可使用）。将草酸盐溶于适量水中，用20%氢氧化钠溶液调至pH碱性，静置，分出油状物，水层用三氯甲烷提取数次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，得油状物(11)35.8g(61.8%，含量 98.6%，GC)（其草酸盐经异内醇重结晶，mpl69℃。
十一、1-乙基-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(12)的制备
在干燥反应瓶中，加入无水三氯化铝39g(0.22mol)、无水四氢呋喃250ml，于搅拌下迅速依次加入异氨酸乙酯14.2g(0.2mol)、叠氮化钠29.2g(0.45mol)和无水四氢呋喃150ml的溶液。加毕，加热搅拌回流24h。反应毕，冷却，用6mol/L盐酸调至pH酸性，减压浓缩，冷却，析出白色固体。该固体用热丙酮提取数次，合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，析出白色固体，真空干燥，得(12)18g(65%)，mp79.7℃， bp133℃/133Pa。
十二、4-乙基-1-(2-溴乙基)-1,4-二氢-5H-四唑-5-酮(13)的制备
在干燥反应瓶中，加入(12)57g(0.5mol)、1,2-二溴乙烷470g(2.5mol)，无水碳酸钠33g (0.5mol)和4-甲基-2-戊酮100ml，加热搅拌回流过夜。反应毕，冷却，加入水300ml，静置，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp90~93℃/133.3Pa馏份，得(13)77.5g(69.8%)。
十三、盐酸阿芬太尼(1)的合成
在装有分水器的反应瓶中，加入(13)2.2g(0.0lmol)、(11)3.45g(0.011mol)、无水碳酸钠2.12g (0.02mol)和4-甲基-2-戊酮150ml，加热搅拌回流脱水18h。反应毕，加水100ml，静置，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，剩余物经硅胶柱[洗脱剂:三氯甲烷-甲醇(97:3)]纯化。洗提液浓缩，冷却。向剩余物中加入丙酮适量，通入无水氯化氢气体至饱和，析出结晶，过滤，干燥，得粗品(1)3.0g (66.5%)，mp138.4℃。用异丙醇重结晶，得(1)，mp140.8℃。
【光谱数据】(游离碱)[4]
1H-NMR(CDCl3): δ7.2~7.4(m, 5H, Ar-H), 4.04(s, 2H, CH3O), 4.0(t, 2H, CH3NCO), 3.98(q, 2H, CH3N), 3.42(s, 3H, CH3O), 2.72(t, 2H, CH3N), 2.63(m, 2H, 哌啶环C2-H和C6-H), 1.82(q, 2H, CH2CO), 1.64(m, 2H, 哌啶环C3-H和C5-H), 1.42(t, 3H, CH3), 0.93(t, 3H, CH3)。
【其它合成路线】
详见参考文献[4,5]。
【参考文献】
〔1〕杨玉龙等.药学学报, 1990, 25:253
〔2〕Van Dae le PGH et al. Arzneim-Forsch, l976, 26:1521
〔3〕US 1979, 4179569(CA, 1980, 92:128743m)
〔4〕Janssens F et al. J Med Chem, 1980, 29:2290
〔5〕US 1979, 4167574(CA, 1979, 90:87468p)
〔6〕DE 2819873(1978)
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