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KETOROLAC TROMETHAMINE

原研信息
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五月 2, 2018
【中文品名】酮咯酸氨丁三醇
【药效类别】消炎镇痛药
【通用药名】KETOROLAC TROMETHAMINE
【别  名】Toradel
【化学名称】5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrroliznie-l-carboxylic acid, compd. with 2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol (1:1)
【CA登记号】[66635-83-4]
【结 构 式】

【分 子 式】C15H13NO3·C4H11NO3
【分 子 量】376.41
【收录药典】
【开发单位】Syntex (美国)
【首次上市】1990年,意大利
【性  状】白色结晶性粉末,易溶于水,mp163~165℃。
【用  途】消炎镇痛药。
  

【推荐合成路线】[1]

  一、2-苯甲酰吡咯(2)的制备
  在反应瓶中,加入N,N-二甲基苯甲酰胺48g(0.32mol)、1,2-二氯乙烷500ml和草酰氯48g (0.38mol),于室温搅拌24h,加入吡咯22g(0.33mol),于室温继续搅拌24h,再加入20%乙酸钠溶液200ml,于室温剧烈搅拌24h。反应毕,分出有机层,将其通过硅胶柱,回收溶剂后,冷却,析出固体,干燥,得(2)43g(80%)。mp 76~77℃。
  二、1-氯乙基-2-苯甲酰吡咯(3)的制备
  在反应瓶中,加入(2)9.4g(55mmol)、四丁基溴化铵17.7g(55mmol)和1,2-二氯乙烷200ml,搅拌溶解后,加入50%氢氧化钠溶液50ml(控制内温不超过25℃),于室温搅拌0.5h。反应毕,分出有机层,水层用二氯甲烷200ml×3提取,合并有机层,回收溶剂,剩余物经硅胺柱(洗脱剂:乙醚)纯化,收集洗提掖,回收溶剂,析出固体,干燥,得(3)11.4g(89%),mp 54~55℃。
  三、1-(2-碘乙基)-2-苯甲酰吡咯(4)的制备
  在反应瓶中,加入(3)11.4g(49mmol)、碘化钠14.7g(98mmol)和乙腈250ml加热搅拌回流1d。反应毕,减压回收溶剂,向剩余物中加入乙酸乙酯500ml,搅拌溶解后,通过硅胶柱,回收溶剂后,得(4)12.7g(80%)。
  四、2-苯甲酰基-3,3-二乙氧羰基丙基吡咯(5)的制备
  在干燥反应瓶中,加入无水N,N-二甲基甲酰胺500ml、丙二酸二乙酯5.40g(33.8mmol),冷却至0℃,加入60%氢化钠矿物油溶液1.35g(33.8mmol),加毕,自然升至室温,搅拌0.5h,加入(4)11.0g(33.8mol)和N,N-二甲基甲酰胺50ml的溶液,于室温搅拌16h。反应毕,将反应液倒入水1000ml中,用乙酸乙酯300ml×3提取,合并有机层,依次用水,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,油状剩余物经硅胶柱[洗脱剂:正乙烷-乙酸乙酯(1:1)]纯化,洗脱液减压浓缩,得(5)9.82g(80%)。
  五、5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯[1,2-a]并吡咯-1,1-二羧酸二乙酯(6)的制备
  在干燥反应瓶中,加入无水乙酸钠4.60mg(5.6mmol)、(5)1.0g(28mol)和冰乙酸 20ml,搅拌溶解后,加入三乙酸锰二水合物2.25g(8.4mmol),于80℃搅拌2h。反应毕,冷却,加入乙醚100ml,过滤,滤液依次用水,10%氢氧化钠溶液、水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液回收溶剂后,剩余物经硅胶柱[洗脱剂:正乙烷-乙酸乙酯(9:1)]纯化,洗提液减压浓缩,得(6)800mg(80%)。
  六、酮咯酸(7)的制备
  在反应瓶中,加入(6)600mg(1.6mmol)和乙醚10ml的溶液,于搅拌下加入20%氢氧化钠溶液10ml,剧烈搅拌下加热回流24h。反应毕,分出水层,用乙醚20ml提取弃去。水层用盐酸调至pH2后,用乙酸乙酯300ml×3提取,合并有机层,加热至70℃4h,减压回收溶剂,析出固体,干燥,得(7)400mg(93%)。mp160~161℃。
  七、酮咯酸氨丁三醇(1)的合成
  在反应瓶中,加入(7)200mg(0.78mmol)、苯15ml,加热搅拌溶解后,加入氨基丁三醇60mg(0.78mml),搅拌1~2h。冷却,析出结晶,过滤,用乙醚洗涤,干燥,得(1), mp163~165℃。
【光谱数据】(游离碱)[11]
  UV(CH3OH): λmax 312, 245nm。
  IR (KBr): 1725, 1615, 1600, 1575cm-1
  1H-NMR(CDCl3): δ7.74(m, 2H, C2'-H, C6'-H), 7.42(m, 3H, C3'-H, C4'-H和C5'-H), 6.63(d, 1H, J=4Hz, C6-H), 6.03(d, 1H, J=4Hz, C7-H), 4.34(m, 2H, C3-CH2), 4.05(dd, 1H, JAX=6Hz, JBX=7Hz, C1-H), 0.52(s, 1H, COOH)
【其它合成路线】
  详见参考文献[]。

【参考文献】
  〔1〕US 1992, 5082951(CA, 1992, 116:214338d)
  〔2〕Muchowski JM et a1. J Med Chem, 1985, 28:1037
  〔3〕US 1982, 4347186(CA, 1982, 97:215992p)
  〔4〕US 1982, 4347187(CA, 1983, 98:53684f)
  〔5〕US 1983, 4347185(CA, 1983, 98:16573y)
  〔6〕US 1985, 4496741(CA, 1985, 102:1667728t)
  〔7〕ES 1986, 549249(CA, 1987, 107:232713v)
  〔8〕EP 1988, 284076(CA, l989, 110:75304a)
  〔9〕US 1992, 5082950(CA, 1992, 116:255474m)
  〔10〕DE 1978, 2731678(CA, 1978, 89:6215h)
  〔11〕Franco F et al. J Org Chem, 1982, 47:1682
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