AMEZINIUM METILSULFATE

【中文品名】甲硫阿美铵
【药效类别】升压药
【通用药名】AMEZINIUM METILSULFATE
【别　　名】甲磺美嗪，甲硫酸氨苯哒嗪，Regulton，Risumic，Supratonin，LU-1631
【化学名称】4-Amino-6-methoxy-1-phenylpyridazinium methyl sulfate
【CA登记号】[30578-37-1]
【结 构 式】

【分 子 式】C₁₁H₁₂N₃O·CH₃O₄S
【分 子 量】313.33
【收录药典】
【开发单位】BASF Sparte pharma (德国)
【首次上市】1981年，德国
【性　　状】结晶。mp176℃ (dec)。
【用　　途】
　　心脏剌激药。用于有血压降低倾向的循环调节障碍，如直立性或长时间站立所引起的血压下降(直立性综合征)。疾病引起的低血压及血压下降趋势，症状性低血压， 老年性低血压。

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【推荐合成路线】^[1~2]

　　一、4,5-二氯-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮(2)的制备
　　在反应瓶中，加入粘氯酸24g (0.14mol)、甲醇80ml、苯肼15.3g(0.14moI)和10%盐酸10ml，于95℃搅拌3h，冷却，析出结晶，过滤，水洗，干燥，得(2)28.6g(85%)，mp161~162℃。
　　二、4-氯-5-氨基-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮(3)的制备
　　在反应瓶中，加入(2)24.1g(0.1mol)、18%氨水142g(0.15mol)，于室温搅拌2h后，加入20ml水，再于70℃搅拌0.5h。冷却，析出固体，过滤，水洗，将湿固体加到三氯甲烷50ml中，于室温搅拌0.5h，过滤，用三氯甲烷洗涤，真空干燥，得(3)15g (57)%，mp205~207℃。
　　三、5-氨基-2-苯基-3(2H)-哒嗪酮(4)的制备
　　在压力釜中，加入(3)300g(1.35mol)、水1.4L、25%浓氨水100g和雷尼镍10g，于110℃，5MPa氢压下通氢直至不吸氢为止。过滤，向滤液中加入30%热醋酸溶液，热滤， 滤液搅拌冷却，析出结晶，过滤，水洗，真空干燥，得结晶(4)227g(90%)，mp205~ 208℃。
　　四、甲硫阿美铵(1)的合成
　　在反应瓶中，加入(4)187.2g(1.0mol)和三氯甲烷120ml，加热回流后，于1.5h内滴加硫酸二甲酯140g(1.11mol)，加毕，搅拌0.5h，向此溶液中再加入三氯甲烷135ml、 乙酸25ml，继续搅拌0.5h，过滤，用三氯甲烷洗涤，得粗品(1)。用水重结晶，活性炭脱色，得结晶(1)192.5g(61.4%)，mp176℃(dec)。
【光谱数据】^[1]
　　IR(KBr): ν1668，1629，1599，1390，1288，1232，1215，l013，764，752 cm^-l。
　　^lH-NMR (CD₃SOCD₃): δ8.80(d，2H，NH₂)，8.45(s，lH，C₂-H)，7.60(s， 5H，Ar-H)，7.0(s，lH，C₅-H)，4.10(s，3H，CH₃O)，3.50(s，3H，CH₃OSO₃)。
　　¹³C-NMR(CD₃SOCD₃): δ161(s，C₆)，154(s，C₃)，139(s，C₄)，137(s，C₇)，129(s，C₁₀)，128(s，C₉，C₁₁)，126(s，C₈，C₁₂)，92(s，C₅)，58(s，C₁₅)，53(s， C₁₆)。
【其它合成路线】
　　详见参考文献[3]。

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【参考文献】
　　〔1〕Reicheneder F et al. Arzneim-Forsch，1981，31:1529
　　〔2〕Von DR et a1. Angew Chem，1965，77:282
　　〔3〕DE 1970，1912941(CA，1971，74:53822d)
　　〔4〕DE 2211662(1972); 3114496(1981)
　　〔5〕EP 63267(1982)
　　〔6〕US 3631038

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