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【中文品名】益多酯
【药效类别】降血脂药>氯贝丁酯类
【通用药名】ETOFYLLINE CLOFIBRATE
【别 名】特调酯, 祛脂酯乙羟茶碱, 安妥明酯, Theofibrate, Etofylline Clofibrated Doulip, Ml1024
【化学名称】2-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-propanoic acid, 2-(1,2,3,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7H-purin-7-yl)ethyl ester
【CA登记号】[54504-70-0]
【结 构 式】
【分 子 式】C19H21ClN4O5
【分 子 量】420.86
【收录药典】
【开发单位】Mepha (瑞士)
【首次上市】1981年，瑞士
【性 状】白色结晶。溶于甲醇、乙醇和异丙醇。mp131~132℃。
【用 途】
降血脂药。可降低患者的极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和胆固醇的水平。用于治疗Ⅱ~Ⅲ型高血脂症。
【推荐合成路线】[1~6]
一、对氯苯氧异丁酸(2)的制备
在反应瓶中，加入对氯苯酚13.5g(0.105mol)、丙酮120ml、50%氢氧化钠溶液50ml和TEBA 1.0g，于搅拌下，滴加三氯甲烷13ml(0.15mol)(内温控制在30~40℃)，滴毕，加热搅拌回流0.5h。于60℃左右用浓盐酸调至pH2，析出结晶，冷却，过滤，依次用水、甲苯洗涤，干燥，得(2)17.3g(76.4%)，mp117~119℃。用水重结晶，mp121~ l22℃。
二、氰乙酰脲(3)的制备
在干燥反应瓶中，加入氰基乙酸100g(1.18mol)，搅拌升温至50~55℃，加入尿素7.3g (0.12mol)，继续搅拌1h后，于50~55℃滴加乙酸酐154g(1.51mol)(控制内温78~86℃)，滴毕，于65~70℃搅拌4h。反应毕，于70~75℃回收乙酸，稍冷，加入水308ml，继续保温搅拌2h。冷却至室温，析出结晶，过滤，水洗至pH5.5，干燥，得(3)127.38g (85%)。
三、4-氨基-5-甲酰氨基尿嘧啶(6)的制备
在反应瓶中，加入50%氢氧化钠溶液187g，冷却至5~10℃，于50min内均匀加入(3)100g (0.79mol)(内温不超过35℃)，加毕，于38~48℃搅拌1h，50~55℃搅拌4h。反应毕，放置7h后，加水适量，于30℃搅拌1.5h。缓慢滴加硫酸134g，静置1h，分出上层溶液，得4-氨基尿嘧啶溶液(备用)。
在另一反应瓶中，加入环合液（含4-氨基尿嘧啶钠100g，0.67mol，按4-氨基尿嘧啶钠含量7%~9%折纯）、亚硝酸钠59g (0.86mol)、搅拌溶解后，滴加至已预先冷却至9~10℃的28~32%稀硫酸262g中(内温控制35℃)。当pH3~3.4时即达反应终点。冷却至25℃，过滤。将滤饼溶于适量水中，搅拌成糊状，得紫尿酸(4)悬浮液(备用)。
在另一反应瓶中，加入硫酸铵104g(0.79mol)、适量水搅拌溶解后，加入25%硫化钠溶液344g、上述已制备的紫尿酸悬浮液，再用25%硫化钠溶液调至pH9.6~9.7，升温至55℃，用28%硫酸调至pH9后，再加入25%硫化钠溶液344g，并调至pH9.6~9.7，再用28%硫酸调至pH8.8~8.9，于70℃搅拌2h。冷却至50℃以下，用28%硫酸调至pH5.9~ 6.2。冷却至室温，过滤，滤饼溶于30%氢氧化钠溶液41g中，得4,5-二氨基尿嘧啶(5)溶液(备用)。
在另一反应瓶中，加入上述(5)的溶液，用28%硫酸调至pH8后，加入85%甲酸141g，于100~103℃搅拌2.5h。反应毕，放置，析出固体，过滤，水洗至pH5~7。干燥，得(6)93.4g (82%)（以4-氨基尿嘧啶钠计算之收率）。
四、茶碱(7)的制备
在反应瓶中，加入(6)100g(0.59mol)、水700ml，于35℃搅拌0.5h。用30%氢氧化钠调至pH9.4，滴加硫酸二甲酯177g(内温控制38~39℃，pH9.4~9.5)直至(6)全溶后，滴毕，用30%氢氧化钠溶液调至pH9.8~10，于38~39℃搅拌1~1.5h后，于90~95℃搅拌0.5h(反应液pH>13)，冷却至25℃，放置8h。析出结晶，过滤，得茶碱钠盐。向钠盐中，加入水(用量为茶碱的5~6倍)，于98℃搅拌溶解后，加入活性炭适量，加热搅拌回流1h。趁热过滤，冷却至30℃，用盐酸调至pH4后，于室温搅拌15min后，析出结晶。过滤，干燥，得白色结晶(7)84.96g(80%)，mp268~272℃。
五、7-羟乙基茶碱(8)的制备
在干燥反应瓶中，加入金属钠2.3g(0.10mol)、无水乙醇20ml。制成乙醇钠后，减压回收乙醇，加入(7)18g(0.1mol)、N,N-二甲基甲酰胺50ml，加热搅拌回流后，于1h 内滴加氯乙醇8.0g(0.099mol)，滴毕，继续搅拌回流30h。反应毕，过滤，滤液回收溶剂后，冷却，析出固体，得粗品(8)。用乙醇重结晶，得(8)。
六、益多酯(1)的合成
在装有分水器的反应瓶中，加入(2)107.3g(0.50mol)、(8)56.0g(0.25mol)、二甲苯250ml和对甲基苯磺酸1.5g，加热搅拌回流共沸脱水15h。反应毕，冷却，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，冷却，向剩余物中加入适量异丙醇，析出结晶，过滤，干燥。得(1)58g(55%)，mp131~132℃。
【光谱数据】[11]
UV(CH3OH): λmax 275, 247nm
IR(KBr): ν1744, 1706, 1652cm-1
1H-NMR(CDCl3): δ7.31(s, 1H, C6-H), 6.59~7.19(AA'; BB'型, Ar-H), 4.52(s, 4H, 2×CH2), 3.40, 3.57(s, 6H, 2×CH2N), 1.53(s, 6H, 2×CH3)
【其它合成路线】
详见参考文献[7~10]。
【参考文献】
〔1〕贾相曼等.中国医药工业杂志, 1989, 20:73
〔2〕上海第二制药厂.医药工业, 1974, (6):6
〔3〕Ride SM et al. Pharmize, 1977.32:676
〔4〕US 198, 4984413(CA, 1975, 82:4310s)
〔5〕CS 19, 267313(CA, 1992, 116:59097d)
〔6〕Metz G et al. Arzneim-Forsch, 1977, 27:1173
〔7〕GB 1961, 860303(CA, 1961, 55:2A680b)
〔8〕徐鸣夏等.华西药学杂志, 1987, 2:43
〔9〕郑德珍等.医药工业, 1976, (4):32
〔10〕EP 1982, 59974(CA, 1983, 98:53542h)
〔11〕王泽民主编.当代结构药物全集(下册).北京:北京科学技术出版社, 1993, 4823
【药效类别】降血脂药>氯贝丁酯类
【通用药名】ETOFYLLINE CLOFIBRATE
【别 名】特调酯, 祛脂酯乙羟茶碱, 安妥明酯, Theofibrate, Etofylline Clofibrated Doulip, Ml1024
【化学名称】2-(4-Chlorophenoxy)-2-methyl-propanoic acid, 2-(1,2,3,6-tetrahydro-1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7H-purin-7-yl)ethyl ester
【CA登记号】[54504-70-0]
【结 构 式】
【分 子 式】C19H21ClN4O5
【分 子 量】420.86
【收录药典】
【开发单位】Mepha (瑞士)
【首次上市】1981年，瑞士
【性 状】白色结晶。溶于甲醇、乙醇和异丙醇。mp131~132℃。
【用 途】
降血脂药。可降低患者的极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白和胆固醇的水平。用于治疗Ⅱ~Ⅲ型高血脂症。
【推荐合成路线】[1~6]
一、对氯苯氧异丁酸(2)的制备
在反应瓶中，加入对氯苯酚13.5g(0.105mol)、丙酮120ml、50%氢氧化钠溶液50ml和TEBA 1.0g，于搅拌下，滴加三氯甲烷13ml(0.15mol)(内温控制在30~40℃)，滴毕，加热搅拌回流0.5h。于60℃左右用浓盐酸调至pH2，析出结晶，冷却，过滤，依次用水、甲苯洗涤，干燥，得(2)17.3g(76.4%)，mp117~119℃。用水重结晶，mp121~ l22℃。
二、氰乙酰脲(3)的制备
在干燥反应瓶中，加入氰基乙酸100g(1.18mol)，搅拌升温至50~55℃，加入尿素7.3g (0.12mol)，继续搅拌1h后，于50~55℃滴加乙酸酐154g(1.51mol)(控制内温78~86℃)，滴毕，于65~70℃搅拌4h。反应毕，于70~75℃回收乙酸，稍冷，加入水308ml，继续保温搅拌2h。冷却至室温，析出结晶，过滤，水洗至pH5.5，干燥，得(3)127.38g (85%)。
三、4-氨基-5-甲酰氨基尿嘧啶(6)的制备
在反应瓶中，加入50%氢氧化钠溶液187g，冷却至5~10℃，于50min内均匀加入(3)100g (0.79mol)(内温不超过35℃)，加毕，于38~48℃搅拌1h，50~55℃搅拌4h。反应毕，放置7h后，加水适量，于30℃搅拌1.5h。缓慢滴加硫酸134g，静置1h，分出上层溶液，得4-氨基尿嘧啶溶液(备用)。
在另一反应瓶中，加入环合液（含4-氨基尿嘧啶钠100g，0.67mol，按4-氨基尿嘧啶钠含量7%~9%折纯）、亚硝酸钠59g (0.86mol)、搅拌溶解后，滴加至已预先冷却至9~10℃的28~32%稀硫酸262g中(内温控制35℃)。当pH3~3.4时即达反应终点。冷却至25℃，过滤。将滤饼溶于适量水中，搅拌成糊状，得紫尿酸(4)悬浮液(备用)。
在另一反应瓶中，加入硫酸铵104g(0.79mol)、适量水搅拌溶解后，加入25%硫化钠溶液344g、上述已制备的紫尿酸悬浮液，再用25%硫化钠溶液调至pH9.6~9.7，升温至55℃，用28%硫酸调至pH9后，再加入25%硫化钠溶液344g，并调至pH9.6~9.7，再用28%硫酸调至pH8.8~8.9，于70℃搅拌2h。冷却至50℃以下，用28%硫酸调至pH5.9~ 6.2。冷却至室温，过滤，滤饼溶于30%氢氧化钠溶液41g中，得4,5-二氨基尿嘧啶(5)溶液(备用)。
在另一反应瓶中，加入上述(5)的溶液，用28%硫酸调至pH8后，加入85%甲酸141g，于100~103℃搅拌2.5h。反应毕，放置，析出固体，过滤，水洗至pH5~7。干燥，得(6)93.4g (82%)（以4-氨基尿嘧啶钠计算之收率）。
四、茶碱(7)的制备
在反应瓶中，加入(6)100g(0.59mol)、水700ml，于35℃搅拌0.5h。用30%氢氧化钠调至pH9.4，滴加硫酸二甲酯177g(内温控制38~39℃，pH9.4~9.5)直至(6)全溶后，滴毕，用30%氢氧化钠溶液调至pH9.8~10，于38~39℃搅拌1~1.5h后，于90~95℃搅拌0.5h(反应液pH>13)，冷却至25℃，放置8h。析出结晶，过滤，得茶碱钠盐。向钠盐中，加入水(用量为茶碱的5~6倍)，于98℃搅拌溶解后，加入活性炭适量，加热搅拌回流1h。趁热过滤，冷却至30℃，用盐酸调至pH4后，于室温搅拌15min后，析出结晶。过滤，干燥，得白色结晶(7)84.96g(80%)，mp268~272℃。
五、7-羟乙基茶碱(8)的制备
在干燥反应瓶中，加入金属钠2.3g(0.10mol)、无水乙醇20ml。制成乙醇钠后，减压回收乙醇，加入(7)18g(0.1mol)、N,N-二甲基甲酰胺50ml，加热搅拌回流后，于1h 内滴加氯乙醇8.0g(0.099mol)，滴毕，继续搅拌回流30h。反应毕，过滤，滤液回收溶剂后，冷却，析出固体，得粗品(8)。用乙醇重结晶，得(8)。
六、益多酯(1)的合成
在装有分水器的反应瓶中，加入(2)107.3g(0.50mol)、(8)56.0g(0.25mol)、二甲苯250ml和对甲基苯磺酸1.5g，加热搅拌回流共沸脱水15h。反应毕，冷却，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，冷却，向剩余物中加入适量异丙醇，析出结晶，过滤，干燥。得(1)58g(55%)，mp131~132℃。
【光谱数据】[11]
UV(CH3OH): λmax 275, 247nm
IR(KBr): ν1744, 1706, 1652cm-1
1H-NMR(CDCl3): δ7.31(s, 1H, C6-H), 6.59~7.19(AA'; BB'型, Ar-H), 4.52(s, 4H, 2×CH2), 3.40, 3.57(s, 6H, 2×CH2N), 1.53(s, 6H, 2×CH3)
【其它合成路线】
详见参考文献[7~10]。
【参考文献】
〔1〕贾相曼等.中国医药工业杂志, 1989, 20:73
〔2〕上海第二制药厂.医药工业, 1974, (6):6
〔3〕Ride SM et al. Pharmize, 1977.32:676
〔4〕US 198, 4984413(CA, 1975, 82:4310s)
〔5〕CS 19, 267313(CA, 1992, 116:59097d)
〔6〕Metz G et al. Arzneim-Forsch, 1977, 27:1173
〔7〕GB 1961, 860303(CA, 1961, 55:2A680b)
〔8〕徐鸣夏等.华西药学杂志, 1987, 2:43
〔9〕郑德珍等.医药工业, 1976, (4):32
〔10〕EP 1982, 59974(CA, 1983, 98:53542h)
〔11〕王泽民主编.当代结构药物全集(下册).北京:北京科学技术出版社, 1993, 4823
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