NICARDIPINE HYDROCHLORIDE

【中文品名】盐酸尼卡地平
【药效类别】血管扩张药>硝苯地平类
【通用药名】NICARDIPINE HYDROCHLORIDE
【别　　名】盐酸硝苯苄胺啶, 盐酸尼卡基啶, Antagonil, Cardene, Cardipine, Dacarel, Loxen, Nerdipina, Perdipine, Nicodel, Vasodilator, Ranvil, Vasodin, Rycarden, Rydene, Roxen, RS-69216-XX-07-0, RS-69216, YC-93, Vasonase
【化学名称】3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-, methyl 1,2-[N-methyl(phnylmethyl)amino]ethyl ester, monohydrochlorid
【CA登记号】[54527-84-3]
【结 构 式】

【分 子 式】C₂₆H₂₉N₃O₆·HCl
【分 子 量】515.99
【收录药典】
【开发单位】山之内制药株式会社 (日本)
【首次上市】1981年，日本
【性　　状】
　　淡黄色粉末或类白色结晶性粉末，无臭，无味。溶于甲醇、丙酮，略溶于乙醇、氯仿，几乎不溶于乙醚和水。mp179~181℃(α晶型，临床应用晶型)，mp168~170℃(β晶型)。
【用　　途】
　　强效钙拮抗剂。能抑制钙离子内流，选择性地抑制脑和冠脉的磷酸二酯酶使细胞内cAMP水平上升，从而松弛血管平滑肌，产生明显扩张血管作用。降压作用迅速，使脑血流量显著增加。用于治疗高血压、脑血管病、脑血栓形成或脑溢血后遗症及动脉硬化症等。对冠心病、心绞痛也有效。

---

【推荐合成路线】^[1,2]

　　一、乙酰乙酸氯乙酯(2)的制备
　　在干燥反应瓶中，加入氯乙醇332g(4.12mol)、三乙胺10g，升温至50~55℃，滴加双乙烯酮336g(4.73mol)，滴毕，于55℃继续搅拌2h，放置过夜。过滤，滤液减压蒸馏(蒸去低沸物)，得棕红色粗品(2)645.4g(92.6%，含量94.5%，GLC)。(粗品可直接用于下步反应)。
　　二、2-(3-硝基苯亚甲基)乙酰乙酸氯乙酯(3)的制备
　　在干燥反应瓶中，加入间硝基苯甲醛22.5g(0.149mol)、(2)24.5g(0.149mol)和异丙醇106g，于室温下，搅拌10h。反应毕，回收异丙醇，冷却，加入氯仿150ml，搅拌10min。有机层水洗至中性，冷冻，析出结晶，过滤，干燥，得(3)28.8g(65%)，mp92~94℃。
　　三、2,6-二甲基-4-间硝基苯基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸甲酯氯乙酯 (4)的制备
　　在干燥反应瓶中，加入(3)75g(0.26mol)、β-氨基巴豆酸甲酯30g(0.26mol)和无水乙醇176ml，于室温下，搅拌18h。反应毕，回收溶剂，冷冻，析出结晶，过滤，干燥， 得(4)81.9g (82.3%)，mp134~136℃。
　　四、N-甲基苄胺的制备
　　在反应瓶中，加入甲胺1000g(32.26mol)、苯4550g于室温搅拌下滴加氯化苄2940g (23.24mol)，滴毕，缓缓升温至45℃，搅拌4h后，加入氢氧化钠380g(9.5mol)，继续搅拌1h，静置，分去甲胺液，苯层蒸馏至140℃后，减压蒸馏，收集75~130℃/2kPa~6.7kPa馏份，得N-甲基苄胺1687.2g(60%)。
　　五、盐酸尼卡地平(1)(α和β晶型)的合成
　　在干燥反应瓶中，加入(4)50g(0.13mol)、N-甲基苄胺32.5g(0.27mol)和甲苯150ml，加热搅拌回流6h。回收溶剂80ml，冷却，加入氯仿1500ml、2mol/L盐酸300ml，室温下搅拌10min，分出有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，回收溶剂，冷却，加入乙酸乙酯200ml，放置过夜(5℃)，析出结晶，过滤，得结晶粗品(1)(α和β晶型)(直接用于下步转晶)。
　　六、盐酸尼卡地平(1)(α晶型)的制备
　　在反应瓶中，加入上步粗品(1)、甲醇160ml，搅拌溶解，减压回收尽溶剂，冷却，析出结晶。将析出结晶，溶于丙酮200ml中，于室温放置过夜，析出结晶，过滤，干燥，得α晶型(1)41g(61.1%)。mp179~181℃。
【光谱数据】^[1,9]
　　IR (KCI): 3070, 2960, 2480, 1700, 1650, 1630, 1530, 1500, 1350, 1210, 1150, 1100, 710cm^-1。
　　¹H-NMR (CD₃SOCD₃): δ6.1(s, 1H, NH), 5.18(s, 1H, C₄-H), 4.21(t, 2H, CH₂COO), 3.53(s, 2H, CH₂C₆H₅), 2.66(t, 2H, CH₂N), 2.36(s, 6H, 2CH₃), 2.21(s, 3H, CH₃N)（游离碱核磁共振数据）。
【其它合成路线】
　　详见参考文献[]。

---

【参考文献】
　　〔1〕Iwanami M et al. Chem Pharm Bull, 1979, 27:1426
　　〔2〕张学民等.中国医药工业杂志, 1990, 21:104
　　〔3〕日本公开特许86-212561(CA, 1987, 106:84405d)
　　〔4〕EP 1985, 202625(CA, 1987, 106:84402a)
　　〔5〕US 1988, 4769465(CA, 1989, 110:38901x)
　　〔6〕日本公开特许89-143854(CA, 1989, l11:232591g)
　　〔7〕鲍春和等.中国医药工业杂志, 1992, 23:8
　　〔8〕Sachio O et al. Chem Pharm Bull, 1986, 34:1589
　　〔9〕中华入民共和国卫生部药典委员会编.药品红外光谱集.北京:化学工业出版社, 1990, 334 (光谱号)
　　〔10〕DOF 7, 432(1982)
　　〔11〕Chem.Pharm.Bull., 28, 2809(1980)
　　〔12〕DE 2407115(1974)
　　〔13〕US 3985758

填写下方邮箱进行订阅,即可获取详细说明书,另有机会获得全处方辅料含量及部分COA等！