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【中文品名】西托溴铵
【药效类别】解痉药
【通用药名】CIMETROPIUM BROMIDE
【别 名】N-Cyclopropylmethyl Scopolamide bromide, Alginor, DA3177
【化学名称】3-Oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonane, 9-(cyclopropylmethyl)-[7-(2S)-3-hydroxy-1-oxo-2-phenylpropoxy]-9-methyl-, bromide, (1α,2β,4β,5α,7β)-
【CA登记号】[51598-60-8]
【结 构 式】
【分 子 式】C21H28BrO4
【分 子 量】438.36
【收录药典】
【开发单位】Lstitato De Angeli S.P.A (意大利)
【首次上市】1985年，意大利。
【性 状】
白色结晶性粉末，无臭。易溶于水，不溶于氯仿、乙醚。mp 174℃。[α]D20 -18.3°(C=3, H2O)。
【用 途】
解痉药。用于治疗胆结石绞痛、胃肠道痉挛痛、胆道和尿道痉挛痛、痛经、分娩痛及小儿呕吐、吐奶、腹痛和幽门痉挛。
【推荐合成路线】[1~4]
一、双烯丙醇缩乙醛(2)的制备
在反应瓶中，加入烯丙醇104ml(1.5mol)、无水氯化钙15.4g(0.139mol)，搅拌溶解，冰盐冷却后，加入乙醛45ml(0.8mol)，剧烈搅拌10min，放置过夜。过滤，用水洗涤滤液，无水硫酸钠干燥，分馏，收集146~152℃馏份。得(2)77.6g(73%)，nD25 1.4200。
二、双-(2,2-二氯环丙甲醇)缩乙醛(3)的制备
在反应瓶中，加入50%氢氧化钠160ml，氯仿80ml和新洁尔灭(相转移催化剂) 0.5g，于40℃剧烈搅拌下，滴入(2)14.2g(0.1mol)和氯仿100ml的溶液，滴毕，于40~45℃下，搅拌2h。反应毕，冷却至室温，分出有机层，水层用乙醚100ml×4提取，合并，水洗至pH7，无水硫酸镁干燥，回收溶剂后，减至蒸馏，收集138~140℃/0.67kPa馏份，得(3)25.9g(83%)，，nD25 1.4875。
三、环丙甲醇(4)的制备
在干燥反应瓶中，加入(3)51g(0.084mol)，四氢呋喃(金属钠干燥过，注意!)和叔丁醇80ml在氮气保护下，搅拌，分次加入金属钠60g(2.6mol)，加毕，搅拌回流8h。反应毕，冷却至30℃以下，滴加甲醇400ml使金属钠分解完全。将反应液倾入400g碎冰中，静置，分出有机层，水层用乙醚100ml×4提取，合并，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，回收溶剂。向剩余物中加入6%磷酸10ml，于80℃下搅拌0.5h。分出有机层，用乙醚提取，合并，用饱和氯化钠溶液洗涤有机层至pH7，无水硫酸镁干燥、蒸馏，收集122~126℃馏份，得(4)12g(50%)，nD25 1.4282。
四、溴代环丙烷(5)的制备
在干燥反应瓶中，加入三苯磷21g(0.075mol)、N,N-二甲基甲酰胺70ml，搅拌溶解，冰浴冷却至10℃以下，于搅拌下缓缓滴加溴素3.8ml(0.075mol)，待溶液呈橙黄色不退，再于室温下，缓缓滴加(4)5.4g(0.075mol)，滴毕，于50~55℃搅拌0.5h。反应毕，减压蒸馏，收集30~36℃/0.67kPa馏份，将其馏份倾入水500ml中，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，得(5)7.7g(76%)，nD22 1.4766。
五、东莨菪碱(6)的制备
在反应瓶中，加入蒸馏水50ml、氢溴酸莨菪碱11.5g(0.03mol)，搅拌溶解，用碳酸钾饱和液调和至pH8~9。分出油层，水层用氯仿15ml×4提取，合并有机层，水洗，干燥。回收氯仿，剩余物用丙酮带水二次，得淡黄色半固体物(6)8.6g(94.6%)。
六、西托溴铵(1)的合成
在干燥的反应瓶中，加入(6)19.67g(0.065mol)、(5)17.6g(0.13mol)、乙腈适量，搅拌回流27h。冷却，析出结晶，过滤，用乙腈重结晶，得精品(1)，mp174℃，[α]D20-18.3°(C=3，H2O)。
【光谱数据】[]
【其它合成路线】
详见参考文献[5~14]。
【参考文献】
〔1〕仇缀白等.医药工业, 1984, (5),:42
〔2〕邢为凡等.医药工业, 1982, (3):6
〔3〕US 1974, 3853886(CA, 1974, 80:15101j)
〔4〕US 1974, 3952108(CA, 1974, *):1510j)
〔5〕Koester R et al. Justus Liebigs Ann Chem, 1973, 10:619(CA, 1974, 80:47493e)
〔6〕Shatkina TN et al. Dokl Akad Nauk SSSR, 1972, 207:1373(CA, 1973, 79:95851d)
〔7〕Peterson DJ et al. Tetrahedron Lett, 1972, 21:2135
〔8〕HU 1967, 6613986(CA, 68:59608m)
〔9〕US 1969, 3454575(CA, 71:81400w)
〔10〕Furukawa N et al. J Chem Soc, Chem Commun, 1973, 6:212
〔11〕Pardo C et al. J Chem Soc, Chem Commun, 1982, 18:1039
〔12〕Armin M et al. Chem Ber, 1966, 99:2155
〔13〕John DR et al. J Am Chem Soc, 1951, 73:2509
〔14〕US 1976, 3998889(CA, 1977, 86:139481b)
〔15〕Wolfgang K et al. Chem Ber, 1966, 99:2855
〔16〕仇缀百等.中国医药工业杂志, 1995, 26:374
【药效类别】解痉药
【通用药名】CIMETROPIUM BROMIDE
【别 名】N-Cyclopropylmethyl Scopolamide bromide, Alginor, DA3177
【化学名称】3-Oxa-9-azoniatricyclo[3.3.1.02,4]nonane, 9-(cyclopropylmethyl)-[7-(2S)-3-hydroxy-1-oxo-2-phenylpropoxy]-9-methyl-, bromide, (1α,2β,4β,5α,7β)-
【CA登记号】[51598-60-8]
【结 构 式】
【分 子 式】C21H28BrO4
【分 子 量】438.36
【收录药典】
【开发单位】Lstitato De Angeli S.P.A (意大利)
【首次上市】1985年，意大利。
【性 状】
白色结晶性粉末，无臭。易溶于水，不溶于氯仿、乙醚。mp 174℃。[α]D20 -18.3°(C=3, H2O)。
【用 途】
解痉药。用于治疗胆结石绞痛、胃肠道痉挛痛、胆道和尿道痉挛痛、痛经、分娩痛及小儿呕吐、吐奶、腹痛和幽门痉挛。
【推荐合成路线】[1~4]
一、双烯丙醇缩乙醛(2)的制备
在反应瓶中，加入烯丙醇104ml(1.5mol)、无水氯化钙15.4g(0.139mol)，搅拌溶解，冰盐冷却后，加入乙醛45ml(0.8mol)，剧烈搅拌10min，放置过夜。过滤，用水洗涤滤液，无水硫酸钠干燥，分馏，收集146~152℃馏份。得(2)77.6g(73%)，nD25 1.4200。
二、双-(2,2-二氯环丙甲醇)缩乙醛(3)的制备
在反应瓶中，加入50%氢氧化钠160ml，氯仿80ml和新洁尔灭(相转移催化剂) 0.5g，于40℃剧烈搅拌下，滴入(2)14.2g(0.1mol)和氯仿100ml的溶液，滴毕，于40~45℃下，搅拌2h。反应毕，冷却至室温，分出有机层，水层用乙醚100ml×4提取，合并，水洗至pH7，无水硫酸镁干燥，回收溶剂后，减至蒸馏，收集138~140℃/0.67kPa馏份，得(3)25.9g(83%)，，nD25 1.4875。
三、环丙甲醇(4)的制备
在干燥反应瓶中，加入(3)51g(0.084mol)，四氢呋喃(金属钠干燥过，注意!)和叔丁醇80ml在氮气保护下，搅拌，分次加入金属钠60g(2.6mol)，加毕，搅拌回流8h。反应毕，冷却至30℃以下，滴加甲醇400ml使金属钠分解完全。将反应液倾入400g碎冰中，静置，分出有机层，水层用乙醚100ml×4提取，合并，依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，回收溶剂。向剩余物中加入6%磷酸10ml，于80℃下搅拌0.5h。分出有机层，用乙醚提取，合并，用饱和氯化钠溶液洗涤有机层至pH7，无水硫酸镁干燥、蒸馏，收集122~126℃馏份，得(4)12g(50%)，nD25 1.4282。
四、溴代环丙烷(5)的制备
在干燥反应瓶中，加入三苯磷21g(0.075mol)、N,N-二甲基甲酰胺70ml，搅拌溶解，冰浴冷却至10℃以下，于搅拌下缓缓滴加溴素3.8ml(0.075mol)，待溶液呈橙黄色不退，再于室温下，缓缓滴加(4)5.4g(0.075mol)，滴毕，于50~55℃搅拌0.5h。反应毕，减压蒸馏，收集30~36℃/0.67kPa馏份，将其馏份倾入水500ml中，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，得(5)7.7g(76%)，nD22 1.4766。
五、东莨菪碱(6)的制备
在反应瓶中，加入蒸馏水50ml、氢溴酸莨菪碱11.5g(0.03mol)，搅拌溶解，用碳酸钾饱和液调和至pH8~9。分出油层，水层用氯仿15ml×4提取，合并有机层，水洗，干燥。回收氯仿，剩余物用丙酮带水二次，得淡黄色半固体物(6)8.6g(94.6%)。
六、西托溴铵(1)的合成
在干燥的反应瓶中，加入(6)19.67g(0.065mol)、(5)17.6g(0.13mol)、乙腈适量，搅拌回流27h。冷却，析出结晶，过滤，用乙腈重结晶，得精品(1)，mp174℃，[α]D20-18.3°(C=3，H2O)。
【光谱数据】[]
【其它合成路线】
详见参考文献[5~14]。
【参考文献】
〔1〕仇缀白等.医药工业, 1984, (5),:42
〔2〕邢为凡等.医药工业, 1982, (3):6
〔3〕US 1974, 3853886(CA, 1974, 80:15101j)
〔4〕US 1974, 3952108(CA, 1974, *):1510j)
〔5〕Koester R et al. Justus Liebigs Ann Chem, 1973, 10:619(CA, 1974, 80:47493e)
〔6〕Shatkina TN et al. Dokl Akad Nauk SSSR, 1972, 207:1373(CA, 1973, 79:95851d)
〔7〕Peterson DJ et al. Tetrahedron Lett, 1972, 21:2135
〔8〕HU 1967, 6613986(CA, 68:59608m)
〔9〕US 1969, 3454575(CA, 71:81400w)
〔10〕Furukawa N et al. J Chem Soc, Chem Commun, 1973, 6:212
〔11〕Pardo C et al. J Chem Soc, Chem Commun, 1982, 18:1039
〔12〕Armin M et al. Chem Ber, 1966, 99:2155
〔13〕John DR et al. J Am Chem Soc, 1951, 73:2509
〔14〕US 1976, 3998889(CA, 1977, 86:139481b)
〔15〕Wolfgang K et al. Chem Ber, 1966, 99:2855
〔16〕仇缀百等.中国医药工业杂志, 1995, 26:374
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