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【中文品名】枸橼酸舒芬太尼
【药效类别】镇痛药>芬太尼类
【通用药名】SUFENTANIL CITRATE
【别 名】Sufenta，R33800
【化学名称】propanamide, N-[4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidinyl]-N-phenyl-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1)
【CA登记号】[60561-17-3]
【结 构 式】
【分 子 式】C22H30N2O2S·C6H8O7
【分 子 量】578.66
【收录药典】JP14
【开发单位】Janssen(比利时)
【首次上市】1983年，荷兰
【性 状】白色结晶或结晶性粉末。易溶于水、乙醇，不溶于三氯甲烷、乙醚。
【用 途】
镇痛药。在平衡麻醉的维持时间内作为镇痛剂。在麻醉的诱导和维持时作为麻醉剂。本品可导致吗啡样依赖性(勿滥用!)， 国外已作为第二类控制药物。
【推荐合成路线】[1~10]
一、2-乙酰噻吩(2)的制备
在干燥反应瓶中，加入16.8g(0.2mol)、乙酸酐26g(0.25mol)、85%磷酸2ml和五氧化二磷0.4g(0.003mol)，加热搅拌回流4h。反应毕，将反应物倒入适量水中，用三氯甲烷提取数次，合并有机层，依次用5%氢氧化钠溶液，水洗至pH7，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂，减压蒸馏，收集bp68~70℃/267~400Pa馏份，得无色液体18g（70%）。
二、2-噻吩乙酰胺(3)的制备
在高压釜中，加入(2)2kg(15.87mol)、硫磺粉2kg(62.5mol)和乙醇2kg，搅拌l0min，加入浓氨水2.5kg，于125~140℃搅拌3h，此温度时，反应釜内压1~1.4MPa。停止加热，继续搅拌2h。反应毕，静置过夜，反应物为棕黑色浆状液体。减压浓缩直至最后内温98~l00℃/21.33kPa为止。冷却，用水提取数次，合并水层，加入活性炭脱色0.5h后，浓缩至l/2体积，趁热过滤，滤液冷却至0℃，过夜，析出固体，过滤，干燥，得(3)2kg(40%)。滤液经脱色浓缩，又可析出部分(3)。
三、2-噻吩乙酸(4)的制备
在反应釜中，加入(3)2kg(15.7mol)、浓盐酸2.5kg和水8.5L，于90℃搅拌2h。反应毕，冷却至0℃，析出固体，过滤，得(4)湿粗品，每次以5倍量的石油醚(60~90℃)热抽提5~6次，合并有机层，冷却至0℃过夜，过滤，真空干燥，得(4)2.23kg(98%)，mp61~67℃。
四、2-(2-噻吩)乙醇(5)的制备
在干燥反应瓶中，加入无水乙醚150ml、氢化铝锂3.8g(0.lmol)，搅拌下0.5h内， 缓慢滴加(4)l0g(0.07mol)和无水乙醚5oml的溶液，滴毕，加热搅拌回流2h。反应毕， 冷却至0 ~5℃，依次滴加饱和氯化钠溶液30ml、稀盐酸250ml，过滤，滤液用乙醚提取数次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp138~139℃/9.666kPa馏份，得无色液体（5）5.0g(55.6%)，nD20 1.5482。IR(film): 3300，2880，2720，1505，1470，1445，1315，1265，1248，1185，1135，1140(br)，847，818，695(br)cm-1。1H-NMP(CCl4): δ6.95(m，1H)，6.74(m，2H)，3.68(t，2H，J=7Hz)，2.93(t，2H，J=7Hz)，2.83(s，1H， D2O交换消失)。MS(70ev): m/z (%)128(39，M+)，97(基峰)，96(22)，45(17)，31(4)。MS(10 ev)：m/z 128(基峰， M+)，110(7)，98(47)，97(50)。
五、2-(2-噻吩)溴乙烷(6)的制备
在干燥反应瓶中，加入(5)9.47g(74mmol)和四氯化碳30ml的溶液，加热至60℃，迅速加入三溴化磷2l.68g(80mmol)，于65℃搅拌20min。反应毕，冷却至室温。向反应液中加入水适量，分出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、水洗至pH7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp97~99℃/999.9Pa馏份，得无色液体14.13g(47%)。nD12 1.5801。IR(film): 3l00， 2960， 1790， 1595， 1533， 1440， 1360， 1320， l274， 1234， 1210， 1165， 1110， 1074， 1035， 955， 905， 848， 824， 745， 690，(br)cm-1。1H-NMR(CCl4): δ6.97(m， 1H)， 6.75(m，2H)， 3.36(Pseudo-t，4H， J=6Hz)。MS: m/z (%) 192(20，M+)， 190(19)， 171(19)， 111(19)， 110(7)， 97(基峰)， 77(8)， 45(15)， 39(10)。
六、柠檬酸舒芬太尼(1)的合成
在反应瓶中，加入(6)2g(0.0lmol)、N-[4-甲氧甲基-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺3.0g(0.01mol)、三乙胺1.5g(0.015mol)和N,N-二甲基甲酰胺30ml，于室温搅拌3h，50~70℃搅拌24h。反应毕，冷却至室温，倒入冰水500ml中，用三氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液回收溶剂，冷却。棕红色油状剩余物经中性氧化铝柱〔洗脱剂：三氯甲烷-丙酮(15:85)〕纯化，收集第一流份，浓缩，冷却至室温，剩余物中加入适量石油醚(30~60℃)，滤去不溶物，滤液冷冻，析出固体，过滤，干燥，得(1)的游离碱2.0g(7.87mmo1)(47.6%)，mp93~96℃。将游离碱溶于乙醚中，加柠檬酸1.51g(7.87mmol)搅拌，逐渐析出结晶，过滤，得粗品(1)。用异丙醇重结晶，得(1)。
【光谱数据】(游离碱)[3，6]
IR (KBr): 1645cm-1。
MS: m/z 386(M+)。
【其它合成路线】
详见参考文献[5，11]。
【参考文献】
〔1〕郑庚修等.中国医药工业杂志， 1991，22:97
〔2〕GiImamin AG et al. J Org Chem， 1976， 41:2187
〔3〕杨志杰等.医药工业，1985，16:241
〔4〕DE 1972，2055264(CA，1972，75:63597u)
〔5〕Van Daele PGH et al. Arznieim-Forsch，1976，26:1521
〔6〕杨玉龙等.药学学报，1991，26:493
〔7〕卢志英等.药学学报，1990，25:336
〔8〕杨玉龙等.药学学报，1990，25:253
〔9〕US l979，4179569(CA，1980，92:128743m)
〔10〕DE l976，2610228(CA，l977，86:29645a)
〔11〕WO 1991，15492(CA，1992，116:106124x)
〔12〕DOT 21， 205(1985)
〔13〕DOF 9， 386(1984)
〔14〕US 3998834(1976)
【药效类别】镇痛药>芬太尼类
【通用药名】SUFENTANIL CITRATE
【别 名】Sufenta，R33800
【化学名称】propanamide, N-[4-(methoxymethyl)-1-[2-(2-thienyl)ethyl]-4-piperidinyl]-N-phenyl-, 2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1)
【CA登记号】[60561-17-3]
【结 构 式】
【分 子 式】C22H30N2O2S·C6H8O7
【分 子 量】578.66
【收录药典】JP14
【开发单位】Janssen(比利时)
【首次上市】1983年，荷兰
【性 状】白色结晶或结晶性粉末。易溶于水、乙醇，不溶于三氯甲烷、乙醚。
【用 途】
镇痛药。在平衡麻醉的维持时间内作为镇痛剂。在麻醉的诱导和维持时作为麻醉剂。本品可导致吗啡样依赖性(勿滥用!)， 国外已作为第二类控制药物。
【推荐合成路线】[1~10]
一、2-乙酰噻吩(2)的制备
在干燥反应瓶中，加入16.8g(0.2mol)、乙酸酐26g(0.25mol)、85%磷酸2ml和五氧化二磷0.4g(0.003mol)，加热搅拌回流4h。反应毕，将反应物倒入适量水中，用三氯甲烷提取数次，合并有机层，依次用5%氢氧化钠溶液，水洗至pH7，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂，减压蒸馏，收集bp68~70℃/267~400Pa馏份，得无色液体18g（70%）。
二、2-噻吩乙酰胺(3)的制备
在高压釜中，加入(2)2kg(15.87mol)、硫磺粉2kg(62.5mol)和乙醇2kg，搅拌l0min，加入浓氨水2.5kg，于125~140℃搅拌3h，此温度时，反应釜内压1~1.4MPa。停止加热，继续搅拌2h。反应毕，静置过夜，反应物为棕黑色浆状液体。减压浓缩直至最后内温98~l00℃/21.33kPa为止。冷却，用水提取数次，合并水层，加入活性炭脱色0.5h后，浓缩至l/2体积，趁热过滤，滤液冷却至0℃，过夜，析出固体，过滤，干燥，得(3)2kg(40%)。滤液经脱色浓缩，又可析出部分(3)。
三、2-噻吩乙酸(4)的制备
在反应釜中，加入(3)2kg(15.7mol)、浓盐酸2.5kg和水8.5L，于90℃搅拌2h。反应毕，冷却至0℃，析出固体，过滤，得(4)湿粗品，每次以5倍量的石油醚(60~90℃)热抽提5~6次，合并有机层，冷却至0℃过夜，过滤，真空干燥，得(4)2.23kg(98%)，mp61~67℃。
四、2-(2-噻吩)乙醇(5)的制备
在干燥反应瓶中，加入无水乙醚150ml、氢化铝锂3.8g(0.lmol)，搅拌下0.5h内， 缓慢滴加(4)l0g(0.07mol)和无水乙醚5oml的溶液，滴毕，加热搅拌回流2h。反应毕， 冷却至0 ~5℃，依次滴加饱和氯化钠溶液30ml、稀盐酸250ml，过滤，滤液用乙醚提取数次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp138~139℃/9.666kPa馏份，得无色液体（5）5.0g(55.6%)，nD20 1.5482。IR(film): 3300，2880，2720，1505，1470，1445，1315，1265，1248，1185，1135，1140(br)，847，818，695(br)cm-1。1H-NMP(CCl4): δ6.95(m，1H)，6.74(m，2H)，3.68(t，2H，J=7Hz)，2.93(t，2H，J=7Hz)，2.83(s，1H， D2O交换消失)。MS(70ev): m/z (%)128(39，M+)，97(基峰)，96(22)，45(17)，31(4)。MS(10 ev)：m/z 128(基峰， M+)，110(7)，98(47)，97(50)。
五、2-(2-噻吩)溴乙烷(6)的制备
在干燥反应瓶中，加入(5)9.47g(74mmol)和四氯化碳30ml的溶液，加热至60℃，迅速加入三溴化磷2l.68g(80mmol)，于65℃搅拌20min。反应毕，冷却至室温。向反应液中加入水适量，分出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液、水洗至pH7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp97~99℃/999.9Pa馏份，得无色液体14.13g(47%)。nD12 1.5801。IR(film): 3l00， 2960， 1790， 1595， 1533， 1440， 1360， 1320， l274， 1234， 1210， 1165， 1110， 1074， 1035， 955， 905， 848， 824， 745， 690，(br)cm-1。1H-NMR(CCl4): δ6.97(m， 1H)， 6.75(m，2H)， 3.36(Pseudo-t，4H， J=6Hz)。MS: m/z (%) 192(20，M+)， 190(19)， 171(19)， 111(19)， 110(7)， 97(基峰)， 77(8)， 45(15)， 39(10)。
六、柠檬酸舒芬太尼(1)的合成
在反应瓶中，加入(6)2g(0.0lmol)、N-[4-甲氧甲基-4-哌啶基]-N-苯基丙酰胺3.0g(0.01mol)、三乙胺1.5g(0.015mol)和N,N-二甲基甲酰胺30ml，于室温搅拌3h，50~70℃搅拌24h。反应毕，冷却至室温，倒入冰水500ml中，用三氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液回收溶剂，冷却。棕红色油状剩余物经中性氧化铝柱〔洗脱剂：三氯甲烷-丙酮(15:85)〕纯化，收集第一流份，浓缩，冷却至室温，剩余物中加入适量石油醚(30~60℃)，滤去不溶物，滤液冷冻，析出固体，过滤，干燥，得(1)的游离碱2.0g(7.87mmo1)(47.6%)，mp93~96℃。将游离碱溶于乙醚中，加柠檬酸1.51g(7.87mmol)搅拌，逐渐析出结晶，过滤，得粗品(1)。用异丙醇重结晶，得(1)。
【光谱数据】(游离碱)[3，6]
IR (KBr): 1645cm-1。
MS: m/z 386(M+)。
【其它合成路线】
详见参考文献[5，11]。
【参考文献】
〔1〕郑庚修等.中国医药工业杂志， 1991，22:97
〔2〕GiImamin AG et al. J Org Chem， 1976， 41:2187
〔3〕杨志杰等.医药工业，1985，16:241
〔4〕DE 1972，2055264(CA，1972，75:63597u)
〔5〕Van Daele PGH et al. Arznieim-Forsch，1976，26:1521
〔6〕杨玉龙等.药学学报，1991，26:493
〔7〕卢志英等.药学学报，1990，25:336
〔8〕杨玉龙等.药学学报，1990，25:253
〔9〕US l979，4179569(CA，1980，92:128743m)
〔10〕DE l976，2610228(CA，l977，86:29645a)
〔11〕WO 1991，15492(CA，1992，116:106124x)
〔12〕DOT 21， 205(1985)
〔13〕DOF 9， 386(1984)
〔14〕US 3998834(1976)
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