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SULTAMICILLIN

原研信息
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五月 2, 2018
【中文品名】舒他西林
【构效类别】抗生素>青霉素类
【通用药名】SULTAMICILLIN
【别  名】舒氨苄西林,氨苄青霉烷砜, Bacimex, Bethacil, CP-49952, Loricin, Sumaclina, Unacid, Unasin, Unasyn, VD-1827
【CA 名 称】
4-Thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid, 6-[[(2R)-aminophenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-, [[[(2S,5R)-3,3-dimethyl-4,4-dioxido-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-yl]carbonyl]oxy]methyl ester, (2S,5R,6R)-
【CA登记号】[76497-13-7]
【结 构 式】

【分 子 式】C25H30N4O9S2
【分 子 量】592.63
【收录药典】JP14
【开发单位】Pfizer (美国)
【首次上市】1986年,日本
【性  状】白色粉末。易溶于二氯甲烷、三氯甲烷和乙酸乙酯,不溶于水。mp125~ 130℃(dec)。
【用  途】
  抗生素。本品是氨苄西林和舒巴坦以甲醛水合物相连接的酯类物,是口服有效的该两种药物的相互前体药,并以等分子比释放该两种药。用于慢性支气管急性化脓和其它肺部疾病、膀胱纤维变性、儿童患者的流感杆菌感染、急性扁桃体炎、中耳炎、无并发症的淋球菌感染、各种手术和非手术引起的皮肤、软组织感染和眼科感染等疾病。

【推荐合成路线】[1~4]

  一、6,6-二溴青霉烷酸(2)的制备
  在反应瓶中,加入亚硝酸纳4.1g(59.4mmol)、甲醇8ml,1,2-二氯乙烷180ml,溴素3.8ml (73.9mmol)和48%氢溴酸14.2ml(128mmol),冷却至0~5℃,于搅拌下分次加入6-氨基青霉烷酸(6-APA)9.8g(45.3mmol),20min内加毕,继续保温搅拌0.5h。反应毕,滴加1mol/L亚硫酸氢钠溶液约30ml,分出有机层,水层用1,2-二氯乙烷提取数次,合并有机层,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,析出固体,干燥,得淡黄色固体粗品13.8g(84.8%)。mp136~140℃(可直接用于下步反应)。
  二、6,6-二溴青霉烷酸砜(3)的制备
  在反应瓶中,加入(2)155g(0.41mol)、二氯甲烷400ml和水300ml,冷却至5℃,用3mol/L氢氧化钠溶液调至pH7~7.2,分出水层,有机层用水提取数次,合并水层。向水层中加入高锰酸钾100g(0.633mol)、磷酸10ml,于5℃搅拌1h,加入乙酸乙酯400ml,用6mol/L盐酸调至pH1.5,逐渐加入亚硫酸氢钠至高锰酸钾紫色消失为止。分出有机层,水层用乙酸乙酯200ml×4提取,合并有机层,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液回收溶剂后,冷却、固化、干燥,得粗品(3)120g(72%),mp201℃(dec),[α]D20 +204°[C=0.01,乙酸-乙酸钠缓冲液(pH5)]。
  三、青霉烷酸砜(4)的制备
  在高压釜中,加入(3)13.5g(0.0345mol),乙酸乙酯150ml,饱和碳酸氢钠溶液 110~125ml,反应液(pH8)和5%Pd-C 0.9~1.0g,于室温、0.29~0.49MPa氢压下通氢氢化1~1.33h。反应毕,用6mol/L盐酸调至pH1~1.5,分出有机层,水层用氯化钠饱和,再用乙酸乙酯200ml×4提取,合并有机层,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压回收溶剂后,冷却,析出固体,干燥,得黄色固体粗品(4)。用乙酸乙酯-正己烷重结晶,得白色结晶精品(4)5.8~6.6g(78~82%),mp156~158℃(dec),[α]D20 +251°〔C=0.01,乙酸-乙酸钠缓冲液(pH=5)〕。
  四、青霉烷酸砜氯甲酯(5)的制备
  在干燥反应瓶中,加入(4)1.17g(5mol)、N,N-二甲基甲酰胺7.5ml、三乙胺0.98ml(7mmol)和氯碘甲烷2.18ml(30mmol),于室温搅拌4h,加入乙酸乙酯30ml,分出有机层,依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥。过滤,滤液减压回收溶剂,向剩余物中加入乙醚-石油醚(1:1),析出结晶,过滤,干燥,得(5)1.0g (72%), mp94~96℃。
  五、青霉烷酸砜碘甲酯(6)的制备
  在反应瓶中,加入(5)5.6g(20mmol)、碘化钠9g(0.06mol)和丙酮45ml,于室温搅拌16h,反应毕,过滤,滤液减压回收溶剂,向剩余物中加入乙酸乙酯-乙醚(1:1),过滤,滤液减压回收溶剂,冷却,向剩余物中加入乙醚,析出结晶,过滤,干燥,得(6) 5.8g(79%),mp101~102℃。
  六、舒他西林(1)的合成
  在反应瓶中,加入氨苄青霉素三水合物8.08g(0.02mol)、硫酸氢四丁基铵6.9g (0.02mol)、水20ml和二氯甲烷40ml,冷却至5℃,于搅拌下缓慢加入2mol/L氢氧化钠溶液20ml,分出有机层,水层用二氯甲烷20ml提取,合并有机层,无水硫酸镁干燥。减压过滤,滤液回收溶剂,向剩余物中加入乙酸乙酯l00ml,减压回收溶剂,于5℃静置过夜,析出结晶,过滤,用乙酸乙酯洗涤,真空干燥,得(1)mp125~130℃(dec)。
【光谱数据】[5]
  IR (KBr): 3400, 3300, 1800, 1775, 1680, 1510cm-1
  1H-NMR(D2O):δ7.53(s, 5H), 5.97(s, 1H), 5.53(s, 2H), 5.27(s, 1H), 5.03(m, 1H), 4.63(s, 1H), 4.60(s, 1H), 3.56(m, 2H), l.58(s, 3H), 1.46(s, 3H),1.38(s, 6H)。
【其它合成路线】
  详见参考文献[]。

【参考文献】
  〔1〕Volkmann RA et al. J Org Chem, 1982, 47:3344
  〔2〕陆导仁等.医药工业, 1987, 18:325
  〔3〕游金莺等.抗生素, 1986, 11:363
  〔4〕Culcryton JP. J Chem Soc, Commun, 1969, 2123
  〔5〕US 1982, 4342772(CA, 1983, 98:1070642)
  〔6〕EP 1982, 61274(CA, 1983, 99:71818g)
  〔7〕GB 1990, 2231049(CA, 1991, 114:121864r)
  〔8〕GB 2044255(1979)
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