LORCAINIDE HYDROCHLORIDE

【中文品名】盐酸劳卡尼
【药效类别】抗心律失常药>利多卡因类
【通用药名】LORCAINIDE HYDROCHLORIDE
【别　　名】氯克律，洛卡尼啶，Isocainide, Lopantrol, R-15889, Remivox
【化学名称】Benzeneacetamide, N-(4-Chlorophenyl)-N-[1-(1-methylethyl)-4-piperidinyl]-, monohydrochloride
【CA登记号】[58934-46-6]
【结 构 式】

【分 子 式】C₂₂H₂₇ClN₂O·HCl
【分 子 量】407.38
【收录药典】
【开发单位】Janssen (英国)
【首次上市】1981年4月，德国
【性　　状】白色结晶或结晶性粉末。易溶于水，不溶于乙醚、丙酮。mp263~265℃。
【用　　途】
　　抗心律失常药。具有局部麻醉作用，不仅能延长健康心肌的不应期，而且也能延长缺血心肌的不应期，从而能抑制折返型心律失常。也可能降低去极化的最快上升速度，从而减慢传导速度，借此中止早搏时的折返。用于防治各种类型的室性早搏或快速型室性心律失常，特别适用于常规治疗无效的病例。

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【推荐合成路线】^[1~3]

　　一、N,N-双(2-甲氧羰基乙基)异丙胺(2)的制备
　　在反应瓶中，加入异丙胺5.9g(0.1mol)、丙烯酸甲酯43g(0.5mol)和乙酸铵少量，于室温搅拌1h，再缓慢升温至100~l10℃，继续保温搅拌4h。反应毕，减压回收未反应的丙烯酸甲酯后，减压蒸馏，收集bp131~I35℃/l.47kPa馏份，得无色透明液体(2) 19.2g(83.5%)。
　　二、N-异丙基-4-哌啶酮(3)的制备
　　在干燥反应瓶中，加入固体甲醇钠6.3g(0.11mol)、(2)28.2g(0.05mol)和无水甲苯40ml，于100~105℃搅拌1h后，蒸出bp80℃以下的馏份，加入无水甲苯40ml加热搅拌回流1h。冷却，加入冰酯酸6g、水5.4ml，分出甲苯层，水层用甲苯20ml×2提取，合并有机层，用浓盐酸20ml×3提取，合并酸溶液，置于反应瓶中，于110℃搅拌4h。减压浓缩至糖浆状，冷却，用50%氢氧化钠溶液调至pH11，乙醚提取数次，无水碳酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp66~68℃/1.2kPa馏份，得无色液体(3)4.9g(33%)，n_D²⁵ 1.4625。
　　三、1-异丙基-4-(对氯苯基亚氨基)哌啶(4)的制备
　　在装有分水器的反应瓶中，加入(3)5.2g(0.04mol)、对氯苯胺5.6g(0.044mol)、对甲苯磺酸-水合物0.5g和甲苯30ml，加热共沸带水回流7h。反应毕，回收溶剂后，减压蒸馏，收集178~180℃/1.47kPa馏份，得粘稠油状物(4)8g(83%)。
　　四、1-异丙基-4-(对氯苯胺基)哌啶(5)的制备
　　在反应瓶中，加入(4)15.1g(0.06mol)、甲醇70ml，搅拌溶解后，分次加入硼氢化钾5.3g (0.098mol)，加热搅拌回流3h。反应毕，减压回收甲醇后，加水溶解，水层用三氯甲烷20ml×3提取，合并有机层，无水碳酸钠干燥。过滤，滤液蒸馏至馏出液无色澄明为止。得(5)的三氯甲烷溶液(可直接用于下步反应)。
　　五、盐酸劳卡尼(l)的合成
　　在反应瓶中，加入上步反应(5)的二氯甲烷溶液、苯乙酰氯14g(0.09mol)，加热搅拌回流3h。反应毕，冷却，用盐酸调至pH3，减压回收溶剂，冷却，析出固体，依次用乙醚、丙酮洗涤、干燥，得粗品(1)。用异丙醇-丙酮重结晶，得白色结晶性粉末(1) 15.5g(63.6%)（(5)至(l)的收率），mp263~265℃。
【光谱数据】^[]
　　
【其它合成路线】
　　详见参考文献[4,5]。

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【参考文献】
　　〔1〕孔荣祖等.中国医药工业杂志, 1990, 21:53
　　〔2〕Zierirg A et al. J Org Chem, 1947, 12:894
　　〔3〕DE 1977, 2642856(CA, 1972, 87:53094m)
　　〔4〕US 1978, 4126689(CA, 1979, 90:121243v)
　　〔5〕US 1980, 4197303(CA, 1980, 93:1323380d)

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