HALOXAZOLAM

【中文品名】卤沙唑仑
【药效类别】催眠镇静药>苯并二氮卓类
【通用药名】HALOXAZOLAM
【别　　名】Somelin，CS-430
【化学名称】(RS)-10-Bromo-11b-(2-fluorophenyl)-2,3,7,11b-tetrahydrooxazolo[3,2-d]benzodiazepin-6(5H)-one
【CA登记号】[59128-97-1]
【结 构 式】

【分 子 式】C₁₇H₁₄BrFN₂O₂
【分 子 量】377.21
【收录药典】JP14
【开发单位】三共株式会社 (日本)
【首次上市】1981年，日本
【性　　状】
　　白色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。易溶于冰醋酸及氯仿，可溶于丙酮、甲醇、无水乙醇及苯，几乎不溶于正己烷及水。mp179~184℃(dec)。
【用　　途】
　　弱镇静催眠药。用于各种情绪障碍引起的失眠。

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【推荐合成路线】^[1~3,6]

　　一、2-氨基-5-溴-2'-氟二苯酮(2)的制备
　　在干燥反应瓶中，加入2-氟苯甲酰氯552g(3.48mol)，于搅拌下加入4-溴苯胺 236g(1.37mol)。升温至180℃，加氯化锌230g(1.69mol)，缓缓升温至220~230℃，保持此温度直至不再产生氯化氢为止（约1~2h）。冷却至120℃，小心地与水混合，混合物加热回流。倾出热水层，并重复操作2~3次。最后将褐色物质水溶液和水350ml、醋酸500ml及浓硫酸650ml的混合物加热回流17h。冷却后将均匀的深色溶液注入冰水中，用乙醚提取，有机层用2mol/L氢氧化钠溶液中和后浓缩，加入少量石油醚，滤取固体，干燥，得黄色结晶(2)322.2g(80%)。
　　二、5-溴-2-(2-溴乙酰胺基)-2'-氟二苯酮(3)的制备
　　在干燥反应瓶中，加入(2)294g(1.0mol)、吡啶96ml(1.2mol)和无水苯2.5L，冰冷却，于搅拌下滴加溴乙酰溴242g(1.2mol)和无水甲苯500ml的溶液(滴加过程中保持温度10~15℃)。反应后将反应物倾入2.5L的冰水中，分离有机层，水层用甲苯提取。合并有机层，用水及食盐水洗涤至中性。无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂。剩余物用乙醇重结晶，得(3)373.5g(90%)。
　　三、5-溴-2'-氟-2-[(2-羟基乙胺基)乙酰胺基]-二苯酮(4)的制备
　　在反应瓶中，加入2-氨基乙醇146.4g(2.4mol)和二氯甲烷1.5L，2~3℃搅拌下加入(3)415g(1.0mol)。保温继续搅拌反应30min，室温放置过夜。反应液倾入3L冰水中， 分出有机层，水层用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。油状剩余物放置后固化。用乙醇和乙醚重结晶，得(4)324g(82%)。
　　四、卤沙唑仑(1)的合成
　　在反应瓶中，加入(4)395g(1.0mol)、乙酸2~3ml和乙醇3L，加热回流17h。冷却，减压浓缩，剩余物用乙醇重结晶，得(1)的白色结晶283g(75%)，mp179~184℃ (dec)。
【光谱数据】^[7]
　　UV(乙醇): λmax 247nm。
　　MS: m/z (%) 283，281，206。
【其它合成路线】
　　详见参考文献[4~5]。

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【参考文献】
　　〔1〕DE 1968，1812252(CA，1969，71:124516h)
　　〔2〕日本特许公报72-15833(CA，1972，77148521n)
　　〔3〕日本特许公报72-15835(CA，l972，77:1l445u)
　　〔4〕Miyadera et al.J Med Chem，1971，14:520
　　〔5〕日本特许公报72-15836(CA，1972，77:48530q)
　　〔6〕日本公开特许81-20591(CA，1981，95:169231y)
　　〔7〕Weston ST et al.Chromatogr，1991，538:277

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