CARPROFEN

【中文品名】卡洛芬
【药效类别】消炎镇痛药
【通用药名】CARPROFEN
【别　　名】咔洛芬，Imadyl, Rimadyl，RO-5720/000，C5720
【化学名称】(R,S)-6-Chloro-α-methy1-9H-carbazole-2-acetic acid
【CA登记号】[53716-49-7]
【结 构 式】

【分 子 式】C₁₅H₁₂ClNO₂
【分 子 量】273.73
【收录药典】
【开发单位】Roche (瑞士)
【首次上市】1981年，瑞士
【性　　状】结晶。 mp197~198℃。
【用　　途】
　　消炎镇痛药。对于治疗各种炎症和炎症性疼痛，疗效显著，本品口服吸收迅速完全，生物利用度高，反复给药无累积作用。

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【推荐合成路线】^[1~5]

　　一、α-甲基-3-氧代环己基丙二酸二乙酯(2)的制备
　　在干燥反应瓶中，在氮气保护下，无水乙醇300ml中加入金属钠2.2g(0.096mol)后，滴加甲基丙二酸二乙酯182g(1.14mol)，室温搅拌1h后，滴加2-环己烯-l-酮92g (0.96mol)和乙醇118ml的溶液，约1h，滴毕，于室温继续搅拌5h。反应毕，用浓盐酸调至pH酸性，减压回收溶剂。向剩余物中加入乙醚1.2L，静置分层，水洗，无水硫酸钠干燥。回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp149~152℃/106.7kPa馏份，得油状物(2)204.4g (78.7%)，n_D²⁰=1.4660。
　　二、α-甲基-3-氧代环己基乙酸(3)的制备
　　在反应瓶中，加入(2)15.75g(0.058mol)、6mol/L盐酸235mI和二氧六环235ml，搅拌下加热回流10h。反应毕，冷却至室温，冰浴冷却，于搅拌下，加入50%氢氧化钠75g (1.88mol)和水75ml的溶液使反应液呈碱性，用乙醚500ml提取，弃去有机层，水层用浓盐酸调至pH 1~2，酸液浓缩至干。剩余物用乙醚350ml×3提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp164~166℃/93.3kPa馏份，得(3)5.4g (54.9%)，n_D²⁰=1.4794。
　　三、6-氯-α-甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-2-乙酸(4)的制备
　　在反应瓶中，在氮气保护下，加入(3)23.8g(0.14mol)，对氯苯肼盐酸盐25g (0.17mol)和80%乙酸150 ml，于室温搅拌1.5h后，搅拌回流40min。反应毕，冷却至室温，倒入水2L中，搅拌20min，滤集固体，水洗，真空干燥，得(4)36.3g(93%)，mp199~202℃。
　　四、6-氯-α-甲基-1,2,3,4-四氢咔唑-2-乙酸乙酯(5)的制备
　　在反应瓶中，加入(4)36g(0.13mol)和乙醇1500ml的溶液（此溶液使用前，应经过硅藻土过滤），通氯化氢气体l0g (0.27mol)，在氮气保护下，搅拌回流12h后，于室温继续搅拌48h。冷却，加入苯100ml，减压回收尽溶剂。向剩余物中加入乙醇1L，通入氯化氢气体11g(0.30mol)加热搅拌回流 12h。冷却，加入苯200ml，减压回收溶剂。向剩余物中加入乙醚800ml，用冷的2mol/L氢氧化钠溶液200ml提取，弃去碱水层。有机层水洗至pH7，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，冷却，析出胶状固体，得粗品(5)35.9g(91.2%)。可直接用于下步反应。用乙醇重结晶，得精品(5)，mp125~126℃。
　　五、6-氯-α-甲基咔唑-2-乙酸乙酯(6)的制备
　　在铝箔包裹避光干燥反应瓶中，加入(5)34.9g(0.11mol)，四氯苯酯56.0g (0.23mol)和二甲苯350ml(2.87mol)，在氮气保护下，加热搅拌回流6h。反应毕，于室温静置过夜。弃去上层清液。向剩余物中加入热苯(40~50℃)100ml，搅拌，倾去上层清液(重复3次)。向剩余物中加入乙醚300ml，用2mol/L氢氧化钠溶液100ml×3提取，弃去碱水层，有机层水洗至pH7，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，向剩余物中加入甲醇50ml，析出结晶，得(6)14.8g(43%)，mp106~107.5℃。
　　六、卡洛芬(1)的合成
　　在反应瓶中，在氮气保护下，加入(6)11g(0.036mol)，乙醇100ml和3mol/L氢氧化钠溶液100ml，加热搅拌回流2h。反应毕，减压浓缩至干后，加入水300ml和冰200g，用浓盐酸调至pH1~2，用乙醚200ml×3提取，合并有机层，水洗，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，得粗品(1)9.8g(98.2%)。用三氯甲烷重结晶，得精品(1)6.2g(62%)，mp197~198℃（母液中可回收部分(1)1.6g(16%)，mp195~199℃）。
【光谱数据】^[]
　　
【其它合成路线】
　　详见参考文献[]。

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【参考文献】
　　〔1〕US 1975, 3896145(DE 1974, 2337340, CA 1974, 80:108366q)
　　〔2〕US 1979, 4158007(CA, 1979, 91:107889c)
　　〔3〕NL 1980, 8001251(CA 1981, 94:121315f)
　　〔4〕ZA 1980, 7903446(CA, 1981, 94:174872s)
　　〔5〕EP 1980, 8446(CA, 1980, 93:46417q)
　　〔6〕EP 1985, 151423(CA, 1985, 103:215168s)
　　〔7〕US l979, 4150031(CA, 1979, 91:157594y)
　　〔8〕EP 1987, 247222(CA, 1988, 108:186573r)
　　〔9〕WO 1987, 00159(CA, 1987, l07:115365t)

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