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LOMEFLOXACIN HYDROCHLORIDE

原研信息
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五月 2, 2018
【中文品名】盐酸洛美沙星
【药效类别】合成抗菌药>萘啶酸类
【通用药名】LOMEFLOXACIN HYDROCHLORIDE
【别  名】Bareon, Uniquin, Lomelact, NY-198, SC-47111
【化学名称】Quinoline-3-carboxylic acid, 1-Ethyl-6,8-difluoro-1,4-dihydro-7-(3-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-, monohydrochloride
【CA登记号】[98079-52-8]
【结 构 式】

【分 子 式】C17H19F2N3O3·HCl
【分 子 量】387.81
【收录药典】
【开发单位】北陆制药株式会社和盐野义制药株式会社 (日本)
【首次上市】1989年,阿根廷
【性  状】白色针状结晶。易溶于水,溶于甲醇、乙醇。mp296~300℃。
【用  途】
  第三代喹诺酮类抗菌药。用于因敏感菌引起的呼吸道感染、肠道感染、骨和关节感染、胆道感染、急性泌尿道感染、耳鼻喉和眼科感染以及性传播疾病等,也可用于手术后预防感染。本品具有抗菌谱广,组织吸收分布良好,副作用少等特点。

【推荐合成路线】[1,2]

  一、2,3,4-三氟苯胺(2)的制备
  在反应瓶中,加入2,3,4-三氟硝基苯1.77g(0.1mol)、雷尼镍0.8ml和乙醇17ml,于室温常压通氢氢化2h。反应毕,过滤,回收镍(套用),滤液回收溶剂,减压蒸馏,收集bp92℃/2.67kPa馏份,得(2)1.35g(91.7%)。
  二、6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(3)的制备
  在反应瓶中,加入(2)1.47g(0.01mol)、乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(EMME) 2.16g (0.01mol),于140~I50℃搅拌2h。反应毕,蒸去反应生成的乙醇,加入二苯乙烷(DPE)18ml,于220~240℃搅拌2h。反应毕,冷却,过滤,析出固体,用石油醚洗涤,干燥,得 (3)2.71g(88.3%)(可直接用于下步反应)。
  三、1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯(4)的制备
  在干燥反应瓶中,加入(3)1.355g(5m mol)、N,N-二甲基甲酰胺15ml和碳酸钾 1.38g (10m mol),于搅拌下,缓慢滴加溴乙烷0.82g(7.5m mol),滴毕,于50~60℃搅拌4h。反应毕,冷却至室温,过滤,滤液回收溶剂,冷却,析出固体,得粗品(4)。用1,2-二氯乙烷重结晶,得(4)3.45g(90.3%),mp197~200℃。
  四、1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根·二乙酸根合硼(5)的制备
  在干燥反应瓶中,加入硼酸0.37g(5.98m mol)和乙酸酐2ml(8.98m mol),于室温搅拌3h后,110℃搅拌回流1h。反应毕,冷却,加入(4)1.2g(4m mol),于90℃搅拌2h。反应毕,加入水6ml,搅拌数分钟后,过滤,水洗,得(5)1.45g(90.6%),mp209~211℃(dec)。
  五、1-乙基-6,8-二氟-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸根·二乙酸根合硼(6)的制备
  在干燥反应瓶中,加入(5)0.4g(1m mol)、三乙胺2ml和2-甲基哌嗪0.12g (1.22m mol),于室温搅拌4h。反应毕,回收尽三乙胺,冷却,析出固体,加入乙醇适量,搅拌数分钟,过滤,干燥,得(6)3.94g(82.1%),mp221.2~224℃。
  六、洛美沙星(7)的制备
  在反应瓶中,加入(6)0.479g(1m mol)、乙醇2.4ml和三乙胺0.lg,加热搅拌回流 1h。反应毕,冷却,析出固体,过滤,用少量乙醇洗涤,得白色结晶状粉末粗品(7) 0.31g(87.5%)(可直接用于下步反应)。用N,N-二甲基甲酰胺重结晶,得白色针状结晶(7),mp241~241.9℃。
  七、盐酸洛美沙星(1)的合成
  在干燥反应瓶中,加入(7)0.55g(1.0m mol)、乙醇5.5ml和18%盐酸2ml,加热搅拌回流4h。反应毕,冷却,析出结晶,用少量乙醇洗涤,得粗品(1)。用水重结晶,得白色针状结晶(1)0.387g(100%),mp296~300℃。
【光谱数据】[1]
  1H-NMR(CD3SOCD3): 8.83(s, 1H, C2-H), 7.81~7.96(q, 1H, J=2Hz, 12Hz, C5-H), 4.40~4.80(m, 2H, 喹环NCH), 3.20~3.70(m, 7H, 哌嗪环-H), 1.45 (t, 3H, CH3), 1.27(d, 3H, 哌嗪环CH3)。
【其它合成路线】
  详见参考文献[3,4]。

【参考文献】
  〔1〕王尔华等.中国医药工业杂志, 1991, 22:437
  〔2〕日本公开特许86-65882(CA, 1987, 107:96740t)
  〔3〕US 4528287(DE 1985, 3433924, CA, 1985, 103:123517b)
  〔4〕日本公开特许85-142980(CA, 1986, 104:88600v)
  〔5〕EP 312,794(1989)
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