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【中文品名】溴替唑仑
【药效类别】催眠镇静药>苯并二氮卓类
【通用药名】BROTIZOLAM
【别 名】Lendormin, Ladormimi, Indomyl, Bondormin, Dormex, Lendorm, WE-94
【化学名称】6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepine, 2-bromo-4-(2-chlorophenyl)-9-methyl-
【CA登记号】[57801-81-7]
【结 构 式】
【分 子 式】C15H10BrClN4S
【分 子 量】393.70
【收录药典】
【开发单位】Boehringer Ingelheim (德国)
【首次上市】1985，德国
【性 状】无色结晶，mp211~213℃。
【用 途】
催眠镇静药。具有苯并二氮卓类典型的抗激动，抗惊厥、肌肉松弛和催眠作用。用于入睡困难，易醒、早醒，其特点为低剂量即具有催眠作用。
【推荐合成路线】[1~3]
一、2.5-二羟基-1,4-二噻烷(2)的制备
在反应瓶中，加入氢氧化钠50g(1.25mol)，水500ml，冰浴冷却至0℃，通入硫化氢气体(注意:有剧毒!)，保持于0℃搅拌下，缓慢滴加乙酸100g(1.67mol)(45min以上)，过滤，得粗品(2)。用乙醇重结晶，得粗品(2)50g(53%)，mp151℃。
二、2-氨基-3-(2-氯苯甲酰基)噻吩(3)的制备
在干燥反应瓶中，加入2-氯苯甲酰基乙腈112g(0.62mol)、(2)94.5g(0.62mol)、无水乙醇600ml，升温至35℃，缓慢滴加三乙胺33ml，滴毕，升温至55℃，搅拌20h。反应毕，将反应液倒入水6L中，用二氯甲烷提取，合并有机层，依次用稀盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，冷却，固化，得黄色结晶粗品(3)。用乙醇重结晶，得精品 (3)，mp139~141℃。
三、2-氯乙酰胺基-3-(2-氯苯甲酰基)-噻吩(4)的制备
在干燥反应瓶中，加入无水二氧六环500ml、(3)100g(0.42mol)、无水碳酸钾100g，于强烈搅拌下，加入2-氯乙酰氯120ml，继续搅拌2h。冷却，倒入含有碳酸钾150g的水溶液4L中，继续搅拌2h。过滤，水洗至pH7，得粗品(4)。用乙醇重结晶，得黄色结晶精品(4)，mp132~134℃。
四、2-氯乙酰胺基-3-[(2-氯苯基)羟基甲基]-噻吩(5)的制备
在干燥反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺500ml(6.51mol)、(4)314g(1.00mol)，冷却，于强烈搅拌下，缓慢加入研细的溴化钠36g，1h加毕后，继续搅拌1h。将反应液倾入冰水2L中，分出油层，水洗后用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得粗品(5)300g。用甲醇-乙醚重结晶，得精品(5)294g(93.1%)，mp118~120℃。
五、5-(2甲氯苯基)噻吩并[2,3-e]-4,1-氧氮杂卓-2-酮(6)的制备
在干燥反应瓶中，加入由钠52g(2.25mol)和异丙醇1.8L制成的异丙醇钠溶液，加热至沸腾，加入(5)253g(0.80mol)和异丙醇200ml的溶液，加热搅拌回流5min。反应毕，将棕色悬浮物倒入冰水1.5L中，用浓盐酸调至pH酸性，析出结晶，抽滤，水洗，将结晶溶于二氯甲烷2L中，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，冷却，固化，得粗品(6)，用甲醇重结晶得精品(6)242g(87%)，mp175~176℃。
六、7-溴-5-(2-氯苯基)-噻吩并[2,3-e]-4,1-氧氮杂卓-2-酮(7)的制备
在反应瓶中，加入(6)27.9g(0.l0mol)、三氯甲烷300ml，吡啶85ml，于室温搅拌下，滴加溴素5.5ml(0.11mol)和三氯甲烷50ml的溶液(约10~15min)，滴毕，反应液立即褪色并析出固体，过滤，用乙醚洗涤，得(7)30g(83%)，mp178~180℃(dec)。
七、7-溴-5-(2-氯苯基)-噻吩并[2,3-e]-4,1-氧氮杂卓-2-硫酮 (8)的制备
在反应瓶中，加入(7)35g(0.10mol)、二甘醇二甲醚350ml，五硫化二磷24g (0.11mol)、碳酸氢钠19g，于搅拌下升温至60℃，搅拌0.5h。反应毕，将反应液倒入冰水1L中，析出结晶，水洗，干燥，得(8)37g(99%)，mp200℃。
八、8-溴-6-(2-氯苯基)-1-甲基噻吩并[2,3-e]-1,2,4-三唑并- [3,4-c]-4,1-氧氮杂卓(9)的制备
在干燥反应瓶中，加入(8)37.5g(0.10mol)、四氢呋喃370ml，于搅拌下加入肼10ml，于室温搅拌5min。回收溶剂，剩余物溶于二氯甲烷中，水洗，回收溶剂，加入乙醇200ml，原甲酸三乙酯50ml，加热搅拌回流0.5h。反应毕，回收溶剂，冷却，回化，得粗品(9)。用乙醚重结晶，得(9)34.5g(87%)，mp146~148℃。
九、4-[5-溴-3-(2-氯苯基)-溴甲基-噻吩基-2]-5-羟基甲基-3-甲 基-1,2,4-三唑氢溴酸盐(10)的制备
在反应瓶中，加入48%氢溴酸250ml、(9)39.6g(0.1mol)，搅拌直至成澄清溶液(约15~20min)后，加水300ml，用二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，冷却，固化，得精品(10)。用乙醚重结晶，得(10)52g(94%)，mp200℃。
十、5-氯甲基-4-[3-(2-氯苯基溴甲基)-5-溴-噻吩基-2-]-3-甲基-1,2,4-三唑(11)的制备
在反应瓶中，加入(10)27.9g(0.05mol)，二氯亚砜100ml(1.38mol)，于室温搅拌0.5h。反应毕，回收过量的二氯亚砜，剩余物用二氯甲烷溶解，依次用冰水、稀氨水洗涤，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，冷却，固化，在乙醚中研细，过滤，得(11)24.2g (98%)，mp167~169℃。
十一、8-溴-6-(2-氯苯基)-1-甲基-噻吩并-[2,3-e]-三唑并-[3, 4-c]-5,6-二氢-1,4-二氮杂卓(I2)的制备
在反应瓶中，加入(11)12.4g(25m mol)、甲醇270ml、液氮l00ml，于100℃搅拌0.5h。反应毕，回收溶剂至干，剩余物溶于二氯甲烷中，水洗，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，冷却，固化，得粗品(12)，用甲醇重结晶，得精品(12)9.0g(91%)，mp160~162℃。
十二、溴替唑仑(1)的制备
在反应瓶中，加入(12)39.5g(010mol)、二氯甲烷500ml和吡啶15ml，于室温搅拌下加入溴素10ml(0.20mol)和二氯甲烷50ml的溶液，10min加毕后(反应液立即褪色)，继续搅拌0.5h。反应毕，水洗，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，冷却，析出固体，得粗品(1)。用乙醇重结晶，得(1)36.9g(94%)，mp208~210℃。
【光谱数据】[6]
1H-NMR (CDCl3): δ737(s, 4H, Ar-H), 6.72(s, C3-H), 4.95(s, 2H, C6-H), 2.68(s, 3H, C9-CH3)
【其它合成路线】
详见参考文献[4~8]。
【参考文献】
〔1〕US 1975, 3872089(CA, 1975, 83:79293t)
〔2〕US 1980, 4201712(CA, 1980, 93:168319e)
〔3〕Hromatka O et al. Monatsh, 1954, 85:1082
〔4〕DE 1975, 2410030(CA, 1976, 84:31148t)
〔5〕DE 1976, 2503235(CA, 1977, 86:16709z)
〔6〕Weber KH et al. Justus Liebigs Aun Chem, 1978, (8):1257
〔7〕Weber KH et al. Arzneim-Forsch, 1986, 36:518
〔8〕DE 2533924(1976)
【药效类别】催眠镇静药>苯并二氮卓类
【通用药名】BROTIZOLAM
【别 名】Lendormin, Ladormimi, Indomyl, Bondormin, Dormex, Lendorm, WE-94
【化学名称】6H-Thieno[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepine, 2-bromo-4-(2-chlorophenyl)-9-methyl-
【CA登记号】[57801-81-7]
【结 构 式】
【分 子 式】C15H10BrClN4S
【分 子 量】393.70
【收录药典】
【开发单位】Boehringer Ingelheim (德国)
【首次上市】1985，德国
【性 状】无色结晶，mp211~213℃。
【用 途】
催眠镇静药。具有苯并二氮卓类典型的抗激动，抗惊厥、肌肉松弛和催眠作用。用于入睡困难，易醒、早醒，其特点为低剂量即具有催眠作用。
【推荐合成路线】[1~3]
一、2.5-二羟基-1,4-二噻烷(2)的制备
在反应瓶中，加入氢氧化钠50g(1.25mol)，水500ml，冰浴冷却至0℃，通入硫化氢气体(注意:有剧毒!)，保持于0℃搅拌下，缓慢滴加乙酸100g(1.67mol)(45min以上)，过滤，得粗品(2)。用乙醇重结晶，得粗品(2)50g(53%)，mp151℃。
二、2-氨基-3-(2-氯苯甲酰基)噻吩(3)的制备
在干燥反应瓶中，加入2-氯苯甲酰基乙腈112g(0.62mol)、(2)94.5g(0.62mol)、无水乙醇600ml，升温至35℃，缓慢滴加三乙胺33ml，滴毕，升温至55℃，搅拌20h。反应毕，将反应液倒入水6L中，用二氯甲烷提取，合并有机层，依次用稀盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，冷却，固化，得黄色结晶粗品(3)。用乙醇重结晶，得精品 (3)，mp139~141℃。
三、2-氯乙酰胺基-3-(2-氯苯甲酰基)-噻吩(4)的制备
在干燥反应瓶中，加入无水二氧六环500ml、(3)100g(0.42mol)、无水碳酸钾100g，于强烈搅拌下，加入2-氯乙酰氯120ml，继续搅拌2h。冷却，倒入含有碳酸钾150g的水溶液4L中，继续搅拌2h。过滤，水洗至pH7，得粗品(4)。用乙醇重结晶，得黄色结晶精品(4)，mp132~134℃。
四、2-氯乙酰胺基-3-[(2-氯苯基)羟基甲基]-噻吩(5)的制备
在干燥反应瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺500ml(6.51mol)、(4)314g(1.00mol)，冷却，于强烈搅拌下，缓慢加入研细的溴化钠36g，1h加毕后，继续搅拌1h。将反应液倾入冰水2L中，分出油层，水洗后用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，得粗品(5)300g。用甲醇-乙醚重结晶，得精品(5)294g(93.1%)，mp118~120℃。
五、5-(2甲氯苯基)噻吩并[2,3-e]-4,1-氧氮杂卓-2-酮(6)的制备
在干燥反应瓶中，加入由钠52g(2.25mol)和异丙醇1.8L制成的异丙醇钠溶液，加热至沸腾，加入(5)253g(0.80mol)和异丙醇200ml的溶液，加热搅拌回流5min。反应毕，将棕色悬浮物倒入冰水1.5L中，用浓盐酸调至pH酸性，析出结晶，抽滤，水洗，将结晶溶于二氯甲烷2L中，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，冷却，固化，得粗品(6)，用甲醇重结晶得精品(6)242g(87%)，mp175~176℃。
六、7-溴-5-(2-氯苯基)-噻吩并[2,3-e]-4,1-氧氮杂卓-2-酮(7)的制备
在反应瓶中，加入(6)27.9g(0.l0mol)、三氯甲烷300ml，吡啶85ml，于室温搅拌下，滴加溴素5.5ml(0.11mol)和三氯甲烷50ml的溶液(约10~15min)，滴毕，反应液立即褪色并析出固体，过滤，用乙醚洗涤，得(7)30g(83%)，mp178~180℃(dec)。
七、7-溴-5-(2-氯苯基)-噻吩并[2,3-e]-4,1-氧氮杂卓-2-硫酮 (8)的制备
在反应瓶中，加入(7)35g(0.10mol)、二甘醇二甲醚350ml，五硫化二磷24g (0.11mol)、碳酸氢钠19g，于搅拌下升温至60℃，搅拌0.5h。反应毕，将反应液倒入冰水1L中，析出结晶，水洗，干燥，得(8)37g(99%)，mp200℃。
八、8-溴-6-(2-氯苯基)-1-甲基噻吩并[2,3-e]-1,2,4-三唑并- [3,4-c]-4,1-氧氮杂卓(9)的制备
在干燥反应瓶中，加入(8)37.5g(0.10mol)、四氢呋喃370ml，于搅拌下加入肼10ml，于室温搅拌5min。回收溶剂，剩余物溶于二氯甲烷中，水洗，回收溶剂，加入乙醇200ml，原甲酸三乙酯50ml，加热搅拌回流0.5h。反应毕，回收溶剂，冷却，回化，得粗品(9)。用乙醚重结晶，得(9)34.5g(87%)，mp146~148℃。
九、4-[5-溴-3-(2-氯苯基)-溴甲基-噻吩基-2]-5-羟基甲基-3-甲 基-1,2,4-三唑氢溴酸盐(10)的制备
在反应瓶中，加入48%氢溴酸250ml、(9)39.6g(0.1mol)，搅拌直至成澄清溶液(约15~20min)后，加水300ml，用二氯甲烷提取，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，冷却，固化，得精品(10)。用乙醚重结晶，得(10)52g(94%)，mp200℃。
十、5-氯甲基-4-[3-(2-氯苯基溴甲基)-5-溴-噻吩基-2-]-3-甲基-1,2,4-三唑(11)的制备
在反应瓶中，加入(10)27.9g(0.05mol)，二氯亚砜100ml(1.38mol)，于室温搅拌0.5h。反应毕，回收过量的二氯亚砜，剩余物用二氯甲烷溶解，依次用冰水、稀氨水洗涤，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，冷却，固化，在乙醚中研细，过滤，得(11)24.2g (98%)，mp167~169℃。
十一、8-溴-6-(2-氯苯基)-1-甲基-噻吩并-[2,3-e]-三唑并-[3, 4-c]-5,6-二氢-1,4-二氮杂卓(I2)的制备
在反应瓶中，加入(11)12.4g(25m mol)、甲醇270ml、液氮l00ml，于100℃搅拌0.5h。反应毕，回收溶剂至干，剩余物溶于二氯甲烷中，水洗，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，冷却，固化，得粗品(12)，用甲醇重结晶，得精品(12)9.0g(91%)，mp160~162℃。
十二、溴替唑仑(1)的制备
在反应瓶中，加入(12)39.5g(010mol)、二氯甲烷500ml和吡啶15ml，于室温搅拌下加入溴素10ml(0.20mol)和二氯甲烷50ml的溶液，10min加毕后(反应液立即褪色)，继续搅拌0.5h。反应毕，水洗，无水硫酸镁干燥，回收溶剂，冷却，析出固体，得粗品(1)。用乙醇重结晶，得(1)36.9g(94%)，mp208~210℃。
【光谱数据】[6]
1H-NMR (CDCl3): δ737(s, 4H, Ar-H), 6.72(s, C3-H), 4.95(s, 2H, C6-H), 2.68(s, 3H, C9-CH3)
【其它合成路线】
详见参考文献[4~8]。
【参考文献】
〔1〕US 1975, 3872089(CA, 1975, 83:79293t)
〔2〕US 1980, 4201712(CA, 1980, 93:168319e)
〔3〕Hromatka O et al. Monatsh, 1954, 85:1082
〔4〕DE 1975, 2410030(CA, 1976, 84:31148t)
〔5〕DE 1976, 2503235(CA, 1977, 86:16709z)
〔6〕Weber KH et al. Justus Liebigs Aun Chem, 1978, (8):1257
〔7〕Weber KH et al. Arzneim-Forsch, 1986, 36:518
〔8〕DE 2533924(1976)
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