MANIDIPINE DIHYDROCHLORIDE

【中文品名】盐酸马尼地平
【药效类别】血管扩张药>硝苯地平类
【通用药名】MANIDIPINE DIHYDROCHLORIDE
【别　　名】Calslot, Franidipine, CV-4093, Iperten, Medipine
【化学名称】3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-2-[4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl]ethyl methyl ester, dihydrochloride
【CA登记号】[89226-75-5]
【结 构 式】

【分 子 式】C₃₅H₃₈N₄O₆·2HCl
【分 子 量】683.62
【收录药典】
【开发单位】武田药品工业株式会社 (日本)
【首次上市】1990年，日本
【性　　状】
　　游离碱为淡黄色晶体。不溶于水，溶于乙醚，mp125~128℃。有同质异晶体，α-型为黄色结晶，不溶于乙醇、丙酮和乙醚，溶于水。mp157~163℃；β-型为淡黄色细晶，不溶于乙醇、乙醚和丙酮，溶于水。mp174~180℃。
【用　　途】
　　钙拮抗剂。具有较强的松弛动脉平滑肌，扩张血管，降低外周血管阻力和动脉压的作用。用于治疗原发性高血压，对低肾素型高血压的降压效果更明显，并能改善尿酸代谢。

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【推荐合成路线】^[1~8]

　　一、N-(2-羟乙基)哌嗪(2)的制备
　　在反应瓶中，加入六水哌嗪195g(1mol)，乙醇150ml，搅拌溶解后，加热至80℃，通入环氧乙烷50ml(约1.0mol)，在0.5h内通毕。反应毕，回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp125~127℃/1.6kPa馏份，得灰白色粘性油状物(2)60g(60%)。d²⁰1.0595，n_D²⁵ 1.555。
　　二、二苯甲醇(3)的制备
　　在反应瓶中，加入二苯酮500g(2.74mol)、氢氧化钠500g(12.5mol)和乙醇5L，于搅拌后，加入锌粉500g(7.65mol)和活性炭适量，于70~74℃搅拌2h。反应毕，冷却至 40℃，过滤，滤饼用乙醇洗涤，合并滤液和洗液，向其中加入5倍体积的水，用盐酸调至 pH酸性，析出白色结晶，过滤，水洗至pH7，干燥，得(3)459g(90%~92%)，mp63℃。
　　三、二苯氯甲烷(4)的制备
　　在反应瓶中，加入工业盐酸529ml，(3)93g(0.5mol)加热搅拌0.5h。反应毕，冷至室温，用无水乙醚提取数次，合并有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp165~170℃/0.8kPa馏份，得(4)85g(83.6%)。
　　四、1-二苯甲基-4-(2-羟基乙基)哌嗪(5)的制备
　　在干燥的反应瓶中，加入(2)15.6g(0.12mol)，(4)20.3g(0.1mol)，于130℃搅拌 10min，冷却至约70℃以下，加入苯75ml，搅拌冷却至室温，加入含15g碳酸钾溶液30ml，搅拌、静置，分出有机层，水层用苯25ml提取，合并有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收熔剂后，减压蒸馏，收集bp179~181℃/1.33Pa馏份，得油状物 (5)20.8g(70%)。
　　五、2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基乙酰乙酸酯(6)的制备
　　在干燥反应瓶中，加入(5)552g(1.86mol)，加热至70℃，于搅拌下滴加双乙烯酮175ml (2.27mol)(滴加速度以反应液温度不超过80℃为宜)，滴毕，于70~80℃继续搅拌2h。反应毕，减压回收过量的双乙烯酮，剩余物经硅胶柱[洗脱剂:环己烷-乙酸乙酯(3:2)]纯化，收集洗提液，浓缩后，得微棕色油状物(6)558g(78.6%)。
　　六、2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基-2(3-硝基苄叉)乙酰乙酸酯(7)的制备
　　在装有分水器反应瓶中，加入(6)558g(1.46mol)，间硝基苯甲醛281g(1.86mol)，哌啶30ml，苯2.0L，加热搅拌共沸脱水5h。反应毕，向反应液中加入水适量，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，向其中加入乙醚适量搅拌15min，放置过夜，析出结晶，过滤，得(7)545.5g(72.6%)。
　　七、盐酸马尼地平(1)的合成
　　在干燥反应瓶中，加入(7)545.5g(1.06mo1)，β-氨基巴豆酸甲酯200g(1.75mol)，异丙醇2.5L，加热搅拌回流7h。减压回收溶剂后，向剩余物中加入三氯甲烷3.5L、水 1.0L，搅拌2min后，静置分层，分出有机层，水洗，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，向剩余物中加入16.2%盐酸甲醇溶液502g，搅拌0.5h后，减压浓缩，剩余物中加入乙酸乙酯l.2L，升温溶解后，冷却至室温，于室温放置过夜，析出黄色固体，过滤，用少量丙酮洗涤，得黄色结晶467.9g(64.6%)。
　　八、转晶
　　α-型晶转化：在反应瓶中，加入(1)461.1g，加入95%热乙醇3.3L，搅拌溶解后，放置过夜，得α-型黄色结晶316.4g，mp157~163℃(68.6%)。
　　β-型晶转化：在反应瓶中，加入α-型314.2g，丙酮5.0L，搅拌3h，于室温放置过夜，析出结晶，过滤，用丙酮洗涤，于75~80℃真空干燥，得β-型晶273.4g(87%)，mp174~180℃。
【光谱数据】^[7]
　　IR (Nujol): 3370, 2390(br), 1634, 1625cm^-1。
　　IR (Nujol): 3350, 2350(br), 2170(br), 1720, 1627cm^-1。
　　1H-NMR (CD₃SOCD₃): δ9.24(s, 1H), 7.2-7.9(m, 14H), 5.45(br, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.37(br, 2H), 3.53(s, 3H), 3.50(br, 6H), 3.12(br, 4H), 2.33(s, 3H), 2.27(s, 3H)
【其它合成路线】
　　详见参考文献[7~26]。

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【参考文献】
　　〔1〕崔浩吉等.生物化学与生物物理进展, 1981, 37:44
　　〔2〕EP 1990, 352878(CA, 1990, 112:234978h)
　　〔3〕徐福培等.上海科技大学学报, 1985, (2):100
　　〔4〕Ramiro S et al. Tetrahedron Lett, 1988, 29:139
　　〔5〕姚凤鸣等.医药工业1984, (4):41
　　〔6〕Morren HG et al. Ind. Chim. Belge, 1954, 19:1176
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　　〔8〕EP 1983, 94159(CA, 1984, 100:9209872p)
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　　〔10〕Masahiro K et al. Chem Pharm Bul1, 1989, 37:2225
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　　〔15〕ibid 90-233670(CA, 1991, 114:122417j)
　　〔16〕Corasano S et al. Arch Pharm, 1988, 321:171
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　　〔18〕Zikolova S et al. Farmatsiya(sofia), 1975, 25:1
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　　〔21〕US 1989, 4806517(CA, 1989, 111:136434n)
　　〔22〕EP 1985, 150558(CA, 1986, 105:4232Aa)
　　〔23〕日本公开特许85-84143(CA, 1986, 104:34105u)
　　〔24〕AU 1987, 564225(CA, 1988, 108:169619t)
　　〔25〕GB 1956, 752331(CA, 1957, 51:9717)
　　〔26〕US 1958, 2861072(CA, 1959, 53:7215h)

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