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【中文品名】氨芬酸钠
【药效类别】消炎镇痛药>异丁芬酸类
【通用药名】AMFENAC SODIUM
【别 名】Fenamate, Fenazox, AHR-5850D
【化学名称】Benzeneacetic acid, 2-amino-3-benzoyl-, monosodium salt, monohydrate
【CA登记号】[61618-27-7]
【结 构 式】
【分 子 式】C15H12NNaO3·H2O
【分 子 量】295.27
【收录药典】
【开发单位】Robins(美国)/明治制果株式会社(日本)
【首次上市】1986年，日本
【性 状】结晶。mp254~255.5℃。
【用 途】
消炎镇痛药。用于治疗慢性类风湿性关节炎、变形性关节病、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合征及手术后、外伤后和拔牙后的消炎，止痛。也是一个强效的血小板凝集抑制剂。
【合成路线】[1~3,7]
一、锌汞齐的制备
在反应瓶中，加入工业锌粉196g，水适量，搅拌均匀，加人粉碎氯化汞13.7g，继续搅拌至溶解后，缓慢滴加盐酸至完全汞齐化。倾去上层液，水洗得锌汞齐(直接用于下步反应)。
二、二氢吲哚(2)的制备
在反应瓶中，加人吲哚11.7g(1mol)，水100ml和上步新制备的锌汞齐，搅拌，加热至90℃，于30 min内滴加浓盐酸626g，滴毕，于90~100℃搅拌1.5h。冷却至室温，用20%氢氧化钠调pH至碱性，加水适量，用苯提取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp110~113℃/2kPa馏份，得(2)115g(96.6%)。
三、7-苯甲酰基二氢吲哚(3)的制备
在装有分水器的反应瓶中，加人苯甲氰l24g(1.2mol)、(2)120g(1mol，含量99%) 和甲苯，加热回流共沸带水，待从分水器中收集馏出物90ml后，得余液。
在另一干燥反应瓶中，加人干燥甲苯745ml，冷至5℃，加入三氯化硼130g(1.lmol)，保持温度5~10℃，加入上步余液(2.5h加毕)后，分次加入无水三氯化铝147g(1.1mol) (45min加毕)，加热搅拌回流16h。反应毕，冷却至8℃，加水188ml，继续搅拌，析出胶状沉淀，加人2mol/L盐酸800ml，加热搅拌回流2.5h。析出褐色颗粒，冷至室温，过滤，冰水洗涤，向滤饼中加人水1.1L，于20℃下，用20%氢氧化钠调pH至碱性，析出黄色粘稠状颗粒，继续搅拌4h。过滤，水洗，干燥，得黄色固体(3)179g(80%)，mp121~125℃。1H-NMR(CDCl3): 6.85~7.90(m, 8H)，6.55(t，1H，J=7.5Hz)，2.90~4.05 (m, 4H)。
四、7-苯甲酰基吲哚(4)的制备
在反应瓶中，加人(3)223g(1mol)、二氧化锰261g(3mol)和二氯甲烷2.23L，加热搅拌回流18h。过滤，用热二氯甲烷200ml洗滤渣，合并滤液和洗液，得(4)的二氯甲烷溶液(直接用于下步反应)，回收溶剂，冷却固化，得粗品(4)。用甲苯重结晶，得 (4)，mp103~104℃。1H-NMR (CDCl3): 10.43(br，1H)，7.85 8.86(m，9H)，6.52 (m, 1H)。
五、3-氯-7-苯甲酰基吲哚(5)的制备
在干燥反应瓶中，加人上步溶液(4)，在氮气保护下，于15~20℃，分四等份加人N-氯代琥珀酰亚胺119g(0.87mol)需时1.5h，再搅拌1h。反应毕，水洗，用二氯甲烷200ml提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，固化，得粗品(5)(直接用于下步反应)。用甲醇重结晶，得(5)，mp148~149.5℃。1H-NMR(CDCl3): 10.42(br，1H)，7.05 7.98(m，9H)。
六、7-苯甲酰基羟吲哚(6)的制备
在反应瓶中，加人上步粗品(5)、2-甲氧基乙醇1.8L，升温至100℃。均匀地加入70%磷酸1.3L，搅拌回流4~8h[TLC 跟踪反应终点(展开剂:1%甲醇--氯仿)]。反应毕，加入活性炭20~40g，回流15min，过滤。在搅拌下，向70℃溶液中加入65~70℃水2.3L，析出结晶。冷至5℃，静置12h。过滤，干燥，得(6)199g(84%)[从(3)计算]，mp146~151℃。1H-NMR(CDCl3+CD3SOCD3): 9.87(br，1H)，7.35 7.85(m, 7H)，6.99(t，1H，J=7.5Hz)，3.55(s，2H)。
七、氨芬酸钠(1)的合成
在反应瓶中，加入(6)237g(1.0mol)、甲苯711ml和95%乙醇711ml，加热至 70℃，于搅拌下，匀速加人50%氢氧化钠液160ml(2.0mol)。加毕，回流4.5h后，加人活性炭15g，继续回流15min。过滤，于搅拌下，向滤液中加人二异丙醚1.42L，析出结晶。冷至5℃，静置7~8h，过滤，用二甲氧基乙烷洗涤。干燥，得粗品(1)254g(86%)，mp248~252℃(dec)。用乙醇25.4L--异丙醚12.7L重结晶，得(1)228.6g(77.2%)， mp254~255.5℃。
【光谱数据】[2]
1H-NMR(D2O): 6.88~7.42(m, 7H), 6.39(t, 1H, J=7Hz), 4.88(s, 6.5H), 3.60(s, 2H)。
【其它合成路线】
略，详见[2,4~8]。
【参考文献】
[1] Lo YS et al. J Heterocycl Chem, 1980, 17:1663
[2] Walsh DA et al. J Med Chem, 1984, 27:1379
[3] 日本公开特许 69-32781(CA, 1970, 72:66804h)
[4] Walsh DA et al. J Med Chem, 1982, 25:446
[5] US l977, 4045576(CA, 1974, 80:59708s)
[6] US 1978, 4126635(CA, 1979, 90:71924y)
[7] US 1980, 412774(CA, 1980, 92:180834f)
[8] Welstead WJ et al. J Med Chem, 1979, 22:1074
[9] DE 2324768(1973)
【药效类别】消炎镇痛药>异丁芬酸类
【通用药名】AMFENAC SODIUM
【别 名】Fenamate, Fenazox, AHR-5850D
【化学名称】Benzeneacetic acid, 2-amino-3-benzoyl-, monosodium salt, monohydrate
【CA登记号】[61618-27-7]
【结 构 式】
【分 子 式】C15H12NNaO3·H2O
【分 子 量】295.27
【收录药典】
【开发单位】Robins(美国)/明治制果株式会社(日本)
【首次上市】1986年，日本
【性 状】结晶。mp254~255.5℃。
【用 途】
消炎镇痛药。用于治疗慢性类风湿性关节炎、变形性关节病、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合征及手术后、外伤后和拔牙后的消炎，止痛。也是一个强效的血小板凝集抑制剂。
【合成路线】[1~3,7]
一、锌汞齐的制备
在反应瓶中，加入工业锌粉196g，水适量，搅拌均匀，加人粉碎氯化汞13.7g，继续搅拌至溶解后，缓慢滴加盐酸至完全汞齐化。倾去上层液，水洗得锌汞齐(直接用于下步反应)。
二、二氢吲哚(2)的制备
在反应瓶中，加人吲哚11.7g(1mol)，水100ml和上步新制备的锌汞齐，搅拌，加热至90℃，于30 min内滴加浓盐酸626g，滴毕，于90~100℃搅拌1.5h。冷却至室温，用20%氢氧化钠调pH至碱性，加水适量，用苯提取，分出有机层，无水硫酸钠干燥，回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp110~113℃/2kPa馏份，得(2)115g(96.6%)。
三、7-苯甲酰基二氢吲哚(3)的制备
在装有分水器的反应瓶中，加人苯甲氰l24g(1.2mol)、(2)120g(1mol，含量99%) 和甲苯，加热回流共沸带水，待从分水器中收集馏出物90ml后，得余液。
在另一干燥反应瓶中，加人干燥甲苯745ml，冷至5℃，加入三氯化硼130g(1.lmol)，保持温度5~10℃，加入上步余液(2.5h加毕)后，分次加入无水三氯化铝147g(1.1mol) (45min加毕)，加热搅拌回流16h。反应毕，冷却至8℃，加水188ml，继续搅拌，析出胶状沉淀，加人2mol/L盐酸800ml，加热搅拌回流2.5h。析出褐色颗粒，冷至室温，过滤，冰水洗涤，向滤饼中加人水1.1L，于20℃下，用20%氢氧化钠调pH至碱性，析出黄色粘稠状颗粒，继续搅拌4h。过滤，水洗，干燥，得黄色固体(3)179g(80%)，mp121~125℃。1H-NMR(CDCl3): 6.85~7.90(m, 8H)，6.55(t，1H，J=7.5Hz)，2.90~4.05 (m, 4H)。
四、7-苯甲酰基吲哚(4)的制备
在反应瓶中，加人(3)223g(1mol)、二氧化锰261g(3mol)和二氯甲烷2.23L，加热搅拌回流18h。过滤，用热二氯甲烷200ml洗滤渣，合并滤液和洗液，得(4)的二氯甲烷溶液(直接用于下步反应)，回收溶剂，冷却固化，得粗品(4)。用甲苯重结晶，得 (4)，mp103~104℃。1H-NMR (CDCl3): 10.43(br，1H)，7.85 8.86(m，9H)，6.52 (m, 1H)。
五、3-氯-7-苯甲酰基吲哚(5)的制备
在干燥反应瓶中，加人上步溶液(4)，在氮气保护下，于15~20℃，分四等份加人N-氯代琥珀酰亚胺119g(0.87mol)需时1.5h，再搅拌1h。反应毕，水洗，用二氯甲烷200ml提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，回收溶剂，固化，得粗品(5)(直接用于下步反应)。用甲醇重结晶，得(5)，mp148~149.5℃。1H-NMR(CDCl3): 10.42(br，1H)，7.05 7.98(m，9H)。
六、7-苯甲酰基羟吲哚(6)的制备
在反应瓶中，加人上步粗品(5)、2-甲氧基乙醇1.8L，升温至100℃。均匀地加入70%磷酸1.3L，搅拌回流4~8h[TLC 跟踪反应终点(展开剂:1%甲醇--氯仿)]。反应毕，加入活性炭20~40g，回流15min，过滤。在搅拌下，向70℃溶液中加入65~70℃水2.3L，析出结晶。冷至5℃，静置12h。过滤，干燥，得(6)199g(84%)[从(3)计算]，mp146~151℃。1H-NMR(CDCl3+CD3SOCD3): 9.87(br，1H)，7.35 7.85(m, 7H)，6.99(t，1H，J=7.5Hz)，3.55(s，2H)。
七、氨芬酸钠(1)的合成
在反应瓶中，加入(6)237g(1.0mol)、甲苯711ml和95%乙醇711ml，加热至 70℃，于搅拌下，匀速加人50%氢氧化钠液160ml(2.0mol)。加毕，回流4.5h后，加人活性炭15g，继续回流15min。过滤，于搅拌下，向滤液中加人二异丙醚1.42L，析出结晶。冷至5℃，静置7~8h，过滤，用二甲氧基乙烷洗涤。干燥，得粗品(1)254g(86%)，mp248~252℃(dec)。用乙醇25.4L--异丙醚12.7L重结晶，得(1)228.6g(77.2%)， mp254~255.5℃。
【光谱数据】[2]
1H-NMR(D2O): 6.88~7.42(m, 7H), 6.39(t, 1H, J=7Hz), 4.88(s, 6.5H), 3.60(s, 2H)。
【其它合成路线】
略，详见[2,4~8]。
【参考文献】
[1] Lo YS et al. J Heterocycl Chem, 1980, 17:1663
[2] Walsh DA et al. J Med Chem, 1984, 27:1379
[3] 日本公开特许 69-32781(CA, 1970, 72:66804h)
[4] Walsh DA et al. J Med Chem, 1982, 25:446
[5] US l977, 4045576(CA, 1974, 80:59708s)
[6] US 1978, 4126635(CA, 1979, 90:71924y)
[7] US 1980, 412774(CA, 1980, 92:180834f)
[8] Welstead WJ et al. J Med Chem, 1979, 22:1074
[9] DE 2324768(1973)
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