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【中文品名】地夫美多
【药效类别】消炎镇痛药
【通用药名】DIFMEDOL
【别 名】羟基保泰松哌嗪盐
【化学名称】4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione, piperazine salt monohydrate
【CA登记号】[57148-78-4]
【结 构 式】
【分 子 式】C19H20N2O3·C4H10O2·H2O
【分 子 量】428.52
【收录药典】
【开发单位】UCM-Difme，Grugliaco(意大利)
【首次上市】1981年，意大利
【性 状】白色结晶。溶于水，几乎不溶于甲醇、乙醇，难溶于三氯甲烷、乙醚。
【用 途】
消炎镇痛药。为消炎镇痛药羟基保泰松(Oxyphenbutazone)的哌嗪盐。用于治疗炎性风湿症、退行性关节疾病、代谢性及内分泌性关节疾病、关节痛等。本品抗炎、退热、止痛作用强、对局部和全身应用有良好耐受性。
【推荐合成路线】[1~4]
一、4-羟基偶氮苯(2)的制备
在反应瓶中，加入浓盐酸366ml和碎冰适量，于搅拌下，加入苯胺100g(1.09mo1)，冷却至5℃以下，缓慢滴加亚硝酸钠77.3g(1.12mol)和水125m1的溶液(反应温度不超过5℃)，用淀粉碘化钾试纸判断反应终点，试纸呈深蓝色时，反应即告完成。反应毕，得苯胺重氮盐溶液(备用)。
在另一反应瓶中，加入苯酚97.8g(1.04mol)、30%氢氧化钠溶液386g和碎冰适量，缓慢滴加上步反应所得的重氮盐溶液，滴加温度不超过15℃，滴毕，继续保温搅拌20min后，用稀盐酸调至pH3~4，继续搅拌0.5h。反应毕，过滤，水洗至pH7，干燥，得结晶 (2)197.6g(96%)，mp150~152℃。
二、4-苄氧基偶氮苯(3)的制备
在干燥反应瓶中，加入(2)10g(0.05mol)、氢氧化钠2.16g(0.054mol)和无水乙醇62.5ml，于室温搅拌1h后，加入氯苄6.94g(0.054mol)，加热搅拌回流2h。反应毕，冷却至室温，过滤，干燥得结晶(3)12.2g(85%)。
三、4-苄氧基氢化偶氮苯(4)的制备
在反应瓶中，依次加入(3)l0g (0.035mol)、30%氢氧化钠溶液20g和乙醇70ml，搅拌升温至80℃，分次加入锌粉7.0g(0.1mol)，加热搅拌回流直至反应液由红棕色变成灰白色，即达终点(约2~3h)。反应毕，冷却至于70℃，将上层清液倒入烧杯中，于搅拌下冷却至室温，继续搅拌6h。过滤，水洗至pH7，于35~40℃干燥，得结晶(4)7.lg (70%)。
四、1-(4-苄氧基苯基)-2-苯基-4-正丁基-3,5-二氧吡唑烷(5)的制备
在干燥反应瓶中，加入乙醇钠15.75g(0.23mol)，搅拌升温至60℃，加入丙二酸二乙酯6.34g(0.04mol)后，再缓慢滴加正溴丁烷5.75g(0.042mol)(滴加速度以控制反应不致过份激烈为宜)，加毕，加热搅拌回流2h后，加入(4)10g(0.034mol)、乙醇钠15.75g (0.23mol)和亚硫酸钠0.33g，加热搅拌回流5h，蒸出乙醇，待升温至140℃时停止蒸馏。冷却至80℃，加入乙醇适量，加热搅拌回流2h。反应毕，冷却至室温，过滤，滤液用盐酸调至pH3~4，继续搅拌数小时，过滤，水洗至pH7，干燥得结晶(5)7.28g(50%)， mp132~133℃。
五、羟基保泰松(6)的制备（为一种消炎镇痛药，因胃肠道症状严重，毒副作用大，各国纷纷禁用）
在反应瓶中，加入(5)16.6g(0.04mol)，乙酸乙酯166ml和雷尼镍16.6g，于室温、常压通氢直至吸氢达理论量为止(约6h)。反应毕，过滤，回收催化剂(套用)。滤液减压回收溶剂，冷却，向剩余物中，加入苯适量，用稀碳酸钠溶液提取，合并碱液，用lml/L盐酸调至pH3~4，析出固体。将其固体溶于乙酸乙酯适量中，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，固化，得粗品(6)。用乙醚-石油醚重结晶，得精品(6)10.4g(84%)，mp124~125℃（为含一个结晶水的羟基保泰松，其无水物mp194~196℃）。
六、地夫美多(1)的合成
在反应瓶中，加入(6)10.4g(0.032mol)、乙醇100ml，于搅拌下加入哌嗪2.8g (0.034mol)，于40~45℃搅拌4h。反应毕，冷却，析出结晶，过滤，用乙醇洗涤，干燥， 得结晶(1)10.4g(76%)。
【光谱数据】[]
【其它合成路线】
[中间体(5)]的合成路线, 详见参考文献[4]。
【参考文献】
〔1〕西蒂M.编著，苏焕成等译.药物制造百科全书.长春:长春出版社，1991，661
〔2〕DE 1975，2456312(CA，l975，83:179120c)
〔3〕Marlett F et a1.Farmaco，Ed Sci，1976，31:665
〔4〕ES1976，423379(CA，1977，86:95992n)
【药效类别】消炎镇痛药
【通用药名】DIFMEDOL
【别 名】羟基保泰松哌嗪盐
【化学名称】4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione, piperazine salt monohydrate
【CA登记号】[57148-78-4]
【结 构 式】
【分 子 式】C19H20N2O3·C4H10O2·H2O
【分 子 量】428.52
【收录药典】
【开发单位】UCM-Difme，Grugliaco(意大利)
【首次上市】1981年，意大利
【性 状】白色结晶。溶于水，几乎不溶于甲醇、乙醇，难溶于三氯甲烷、乙醚。
【用 途】
消炎镇痛药。为消炎镇痛药羟基保泰松(Oxyphenbutazone)的哌嗪盐。用于治疗炎性风湿症、退行性关节疾病、代谢性及内分泌性关节疾病、关节痛等。本品抗炎、退热、止痛作用强、对局部和全身应用有良好耐受性。
【推荐合成路线】[1~4]
一、4-羟基偶氮苯(2)的制备
在反应瓶中，加入浓盐酸366ml和碎冰适量，于搅拌下，加入苯胺100g(1.09mo1)，冷却至5℃以下，缓慢滴加亚硝酸钠77.3g(1.12mol)和水125m1的溶液(反应温度不超过5℃)，用淀粉碘化钾试纸判断反应终点，试纸呈深蓝色时，反应即告完成。反应毕，得苯胺重氮盐溶液(备用)。
在另一反应瓶中，加入苯酚97.8g(1.04mol)、30%氢氧化钠溶液386g和碎冰适量，缓慢滴加上步反应所得的重氮盐溶液，滴加温度不超过15℃，滴毕，继续保温搅拌20min后，用稀盐酸调至pH3~4，继续搅拌0.5h。反应毕，过滤，水洗至pH7，干燥，得结晶 (2)197.6g(96%)，mp150~152℃。
二、4-苄氧基偶氮苯(3)的制备
在干燥反应瓶中，加入(2)10g(0.05mol)、氢氧化钠2.16g(0.054mol)和无水乙醇62.5ml，于室温搅拌1h后，加入氯苄6.94g(0.054mol)，加热搅拌回流2h。反应毕，冷却至室温，过滤，干燥得结晶(3)12.2g(85%)。
三、4-苄氧基氢化偶氮苯(4)的制备
在反应瓶中，依次加入(3)l0g (0.035mol)、30%氢氧化钠溶液20g和乙醇70ml，搅拌升温至80℃，分次加入锌粉7.0g(0.1mol)，加热搅拌回流直至反应液由红棕色变成灰白色，即达终点(约2~3h)。反应毕，冷却至于70℃，将上层清液倒入烧杯中，于搅拌下冷却至室温，继续搅拌6h。过滤，水洗至pH7，于35~40℃干燥，得结晶(4)7.lg (70%)。
四、1-(4-苄氧基苯基)-2-苯基-4-正丁基-3,5-二氧吡唑烷(5)的制备
在干燥反应瓶中，加入乙醇钠15.75g(0.23mol)，搅拌升温至60℃，加入丙二酸二乙酯6.34g(0.04mol)后，再缓慢滴加正溴丁烷5.75g(0.042mol)(滴加速度以控制反应不致过份激烈为宜)，加毕，加热搅拌回流2h后，加入(4)10g(0.034mol)、乙醇钠15.75g (0.23mol)和亚硫酸钠0.33g，加热搅拌回流5h，蒸出乙醇，待升温至140℃时停止蒸馏。冷却至80℃，加入乙醇适量，加热搅拌回流2h。反应毕，冷却至室温，过滤，滤液用盐酸调至pH3~4，继续搅拌数小时，过滤，水洗至pH7，干燥得结晶(5)7.28g(50%)， mp132~133℃。
五、羟基保泰松(6)的制备（为一种消炎镇痛药，因胃肠道症状严重，毒副作用大，各国纷纷禁用）
在反应瓶中，加入(5)16.6g(0.04mol)，乙酸乙酯166ml和雷尼镍16.6g，于室温、常压通氢直至吸氢达理论量为止(约6h)。反应毕，过滤，回收催化剂(套用)。滤液减压回收溶剂，冷却，向剩余物中，加入苯适量，用稀碳酸钠溶液提取，合并碱液，用lml/L盐酸调至pH3~4，析出固体。将其固体溶于乙酸乙酯适量中，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，固化，得粗品(6)。用乙醚-石油醚重结晶，得精品(6)10.4g(84%)，mp124~125℃（为含一个结晶水的羟基保泰松，其无水物mp194~196℃）。
六、地夫美多(1)的合成
在反应瓶中，加入(6)10.4g(0.032mol)、乙醇100ml，于搅拌下加入哌嗪2.8g (0.034mol)，于40~45℃搅拌4h。反应毕，冷却，析出结晶，过滤，用乙醇洗涤，干燥， 得结晶(1)10.4g(76%)。
【光谱数据】[]
【其它合成路线】
[中间体(5)]的合成路线, 详见参考文献[4]。
【参考文献】
〔1〕西蒂M.编著，苏焕成等译.药物制造百科全书.长春:长春出版社，1991，661
〔2〕DE 1975，2456312(CA，l975，83:179120c)
〔3〕Marlett F et a1.Farmaco，Ed Sci，1976，31:665
〔4〕ES1976，423379(CA，1977，86:95992n)
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