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【中文品名】拉氧头孢钠
【药效类别】抗生素>头孢霉素衍生物类
【通用药名】LATAMOXEF DISODIUM
【别 名】氧杂头霉素二钠, Lamoxactan disodium，Moxalactam disodium，Shiomarin，Moxam，Festamoxin，LY127935
【化学名称】5-Oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[[(2R)-carboxy(4-hydroxypheynl)acetyl]amino]-7-methoxy-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio] methyl]-8-oxo-, disodium salt, (6R,7R)-
【CA登记号】[64953-12-4]
【结 构 式】
【分 子 式】C20H18N6Na2O9S
【分 子 量】564.44
【收录药典】JP14
【开发单位】盐野义制药株式会社 (日本)，ELiLilly (美国)
【首次上市】1981年，德国
【性 状】
白色或淡黄色粉末，无臭。极易溶于水、甲醇，难溶于乙醇，几乎不溶于丙酮、乙酸乙酯、乙醚、三氯甲烷和己烷。 mp170℃(dec)
【用 途】
本品是半合成的氧头孢烯（Oxacephem）类新型抗生素，基本结构与头霉素类接近。但母核1位上S原子为O原子所取代，抗菌性能与第三代头孢菌素相近，抗菌谱与头孢噻肟相似。对多种格兰氏阴性菌有良好抗菌作用。大肠杆菌、流感杆菌、克雷白杆菌、各型变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌等对本品高度敏感。对厌氧菌（拟杆菌）亦有良好的抗菌作用。本品的耐β内酰胺酶的性能强，耐药性低。肌注 1g，经 1小时血药浓度达峰值，为 49ug/ml，到第 8 小时仍可维持4.5ug/ml。静注1g，即时的血浓度为170ug/ml。本品在体内分布广，可进入痰液、腹水、羊水、脑脊液中。通过肾和肝排泄，在尿液和胆汁中浓度高。t1/21.8～2小时。本品对绿脓杆菌和不动杆菌作用较差。对革兰氏阳性菌如金葡萄菌、肺炎球菌等的作用比头孢噻吩 、头孢唑啉和青霉素弱。用于上述敏感菌所致的肺炎、气管炎、胸膜炎以及皮肤和软组织感染、骨和关节、五官、创面等感染，还可用于败血症和脑膜炎，对下呼吸道感染、腹部感染、胆道感染、泌尿生殖系统感染效果良好。
【推荐合成路线】[1~11]
一、对硝基苯乙腈(2)的制备
在反应瓶中，加入浓硝酸125.5g(1.99mol)、浓硫酸314.2g(3.21mol)和水62.8ml制成的混酸，冷却至5℃以下，于搅拌下缓慢滴加苯乙腈175g(1.5mol)(反应温度控制在10℃以下)，滴毕，于10℃搅拌1h，将反应物缓慢加到15℃以下的水837ml中，加毕，继续搅拌1h，析出硝基苯乙腈混合物，过滤，滤饼用水洗至pH3~4，得硝基苯乙腈混合物 189.5g，向混合物中加入正丁醇375ml，加热溶解，缓慢降温至20℃，保温0.5h，趁热过滤，用正丁醇125ml、水洗，干燥，得(2)136.3g(56%)，mp112~114℃。
二、对氨基苯乙腈硫酸盐(3)的制备
在反应瓶中，加入水296g，升温至95℃，加入氯化铵12.4g(0.23mol)，搅拌溶解，保温加入铁粉98.3g(1.75mol)，继续搅拌0.5h，再缓慢均匀地加入(2)95.4g (0.59mol)，加毕，于95℃搅拌2h。反应毕，趁热过滤，滤饼用70℃热水(50ml×2)洗涤，过滤，合并滤液和洗液，于搅拌下缓慢加入硫酸30.5g(0.05mol)，析出固体，冷却至室温，水洗，干燥，得(3)95.4g (89.5%)，mp246~248℃(dec)。
三、对羟基苯乙腈(4)的制备
在反应瓶中，加入(3)95.4g(0.53mol)、水1.014L，于搅拌下缓慢加入硫酸138g (1.41mol)，升温至95~98℃，缓慢滴加8.5%(w/w)亚硝酸钠溶液438g(0.54mol)，继续保温搅拌3.5~4h，反应毕，加入适量活性炭，加热搅拌回流0.5h，趁热过滤，滤饼用热水洗涤，合并滤液和洗液，搅拌冷却至0℃以下，析出结晶，过滤，干燥，得(4) 79.7g(75.6%)，mp67~69℃。
四、对羟基苯乙酸(5)的制备
在反应瓶中，加入水28ml，于搅拌下缓慢加入硫酸27.8ml(0.5mol)，冷却后，依次加入36%盐酸9lml(1.06ml)和(4)45.3g(0.38mol)，加热搅拌回流2h。反应毕，加入水174ml和活性炭0.5g，回流0.5h，趁热过滤，滤饼用热水洗涤，合并滤液和洗液，搅拌冷却至0℃以下，保温结晶1h。过滤，干燥，得(5)66.6g(77%)，mp151~154℃。
五、对羟基苯乙酸甲酯(6)的制备
在装有索氏提取器（内含0.3nm的分子筛）的反应瓶中，加入(5)15g(0.10mol)、甲醇500ml和浓硫酸2.0ml、加热回流72h，每24h换一次分子筛。反应毕，减压回收溶剂，将油状剩余物溶于甲苯100ml中，水洗至pH7，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液中加入适量活性炭，加热回流10~15min，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，得黄色油状物(6)13g(80%)。
六、对羟基苯乙酸对甲氧基苄酯(7)的制备
在反应瓶中，加入(6)333g(2.0mol)，对甲氧基苄醇1.275kg(9.2mol)，甲醇钠110g(2.0mol)和甲苯740ml，在氮气保护下，加热搅拌回流2.5h(同时，加入甲苯850ml，以带出甲醇)。反应毕，加入冰乙酸144ml和冰400ml调至pH5。分出有机层，减压回收溶剂和过量的对甲氧基苄醇，冷却得棕色油状物(7)512g(l00%)，放置缓慢结晶，得粗品(7)。用甲苯-正己烷重结晶，得白色结晶(7)，mp79~81℃。
七、α-(对甲氧基苄氧羰基)-α-(对羟基苯基)乙酸(8)的制备
在干燥反应瓶中，加入(7)10g(0.039mol)、干燥的四氢呋喃100ml，搅拌溶解，于室温下加入80%氢化钠1.16g(0.039mol)，搅拌3h。得(7)的酚钠溶液(备用)。
在另一干燥反应瓶中，加入二异丙胺7.9g(0.078mol)、干燥四氢呋喃50ml，于-5℃下加入15%丁基锂的正己烷溶液33ml；搅拌0.5h，于-20℃滴加上步制得的(7)酚钠溶液，20min内滴毕，于-10℃搅拌0.5m，通入干燥二氧化碳气体0.5h。反应毕，将反应液倒入冰和过量的1.0mol/L盐酸溶液中，用乙醚提取数次，合并有机层，有机层用0.1mol/L 碳酸氢钠溶液提取数次，合并水层，用5%盐酸调至pH2~3，再用乙醚提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，析出固体，于燥，得(8)7.8g(66%)，mp92~93℃。
八、α-(对甲氧基苄基羰基)-α-(对羟基苯基)乙酰氯(9)的制备
在干燥反应瓶中，加入(8)327mg(750mmol)、二氯甲烷2.0ml，搅拌溶解，冷却至0℃，加入三乙胺0.083mol和草酰氯（0.051ml，搅拌15min，得（9）的二氯甲烷溶液（备用）。
九、2.2-二甲基-6β-苯乙酰胺青霉烷酸-3α-羧酸二苯甲酯(10)的制备
在反应瓶中，加入二苯重氮甲烷4g(0.02mol)、二氯甲烷75ml，青霉素钾盐7.8g (0.02mol)和水100ml的溶液，于10℃搅拌15min。用磷酸调至pH3.5，分出有机层，依次用水100ml，5%碳酸氢钠100ml和水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得粗品(10)(直接用于下步反应)。
十、α-(4β-氯-3β-苯己酰胺-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-异亚丙烯乙酸二苯甲酯(11)的制备
在反应瓶中，加入(10)2.18g(4.4m mol)、三氯甲烷20ml，搅拌成悬浮液，冷却至-20℃，加入氯气(17.5mmol)，溶于四氯化碳9.5ml的溶液，于-30℃搅拌0.5h。反应毕，分出有机层，过滤，滤液依次用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，得(11)2.4g(l00%)。1H-NMR (CDCl3): δ7.2(m，15H)， 6.83(s，1H)，6.55(brs，J=7HZ，1H)，5.78(d，J=1HZ，1H)，4.89(dd，J=1; 7HZ，1H)，3.47(s，2H)，2.25(s，3H)，1.97(s，3H)。
十一、α-(4β-炔丙氧基-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-异亚丙基乙酸二苯甲酯(12)的制备
在反应瓶中，加入(11)537mg(1.07mmol)、丙炔醇3.0ml(0.05mol)、四氟硼酸银 500mg(2.57mmol)，于-23℃搅拌1h。反应毕，向反应液中加入苯和碳酸氢钠水溶液适量，搅拌，过滤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤掖减压回收溶剂，得(12)。
十二、α-(4β-烯丙基氧-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-异亚丙基丁酸二苯甲酯(13)的制备
在反应瓶中，加入(12)12.1g(0.023mol)、甲醇50ml，搅拌溶解，加入5% Pd-CaCO33g，于室温和常压下通氢氢化1h（吸氢量为500ml）。反应毕，过滤，回收催化剂(备用)，滤液减压回收溶剂，得粗品(13)11.8g(97.1%)。IR(CHCl3): 3430，1776，1720，1679，1632，1504cm-1。
十三、α-(4β-2，3-环氧丙氧基-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-异亚丙基乙酸二苯甲酯(14)的制备
在反应瓶中，加入(13)5.77g(0.011mol)、三氯甲烷60ml，搅拌溶解，分次加入间氯过氧苯甲酸2.85g(0.016mol)，于室温搅拌48h。反应毕，依次用50%亚硫酸氢钠溶液，5%碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水硫酸氢钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得(14)4.54g(76.4%)。IR (CHCl3): 3433，1778，1724，1680，1632，1506cm-1。
十四、α-(4β-(3-(1-甲基四唑-5-基硫)-2-羟基丙氧基)-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-异亚丙基乙酸二苯甲酯(15)的制备
在反应瓶中，加入1-甲基-5-巯基-1H-四唑2.8g(0.024mol)、四氢呋喃70ml，搅拌溶解，加入1.97mol/L叔丁基锂的正己烷溶液2ml，于冰浴冷却，氮气保护下，搅拌40min。再加入(14)10.8g(0.02mol)和四氢呋喃50ml的溶液，于室温搅拌5h，反应毕， 加入适量二氧甲烷，依次用冷盐酸溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得(15)13.1g(99.8%)。
十五、α-(4β-(3-(1-甲基-5-四唑基)硫-2-氧代丙氧基)-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-异亚丙基乙酸二苯甲酯(16)的制备
在反应瓶中，加入(15)14.lg(0.02mol)、丙酮150ml，搅拌溶解，加入Jones试剂13ml，于室温搅拌l.5h，于0℃，加入适量甲醇。再加入适量乙酸乙酯，过滤，除去固体无机物，水洗，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得(16)12.4g(88.2%)。
十六、α-(4β-(3-(1-甲基-5-四唑基)硫-2-氧代丙氧基)-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-α-氧代乙酸二苯甲酯(17)的制备
在反应瓶中，加入(16)5.2g(8.0mmol)、二氯甲烷80ml，搅拌溶解，于-78℃通入臭氧至溶液颜色变蓝，再加入硫酸二甲酯6.0ml，于-78℃搅拌0.5h，室温搅拌0.5h。分出有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，得(17)4.99g(100%)。
十七、α-(4β-(3-(1-甲基-5-四唑基)硫-2-氧代丙氧基-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-羟基乙酸二苯甲酯(18)的制备
在反应瓶中，加入(17)2.05g(3.26mmol)、二氯甲烷8ml，搅拌溶解，于0℃加入乙酸8.0ml和锌粉3.0g(0.046mol)，于0℃搅拌80min，反应毕，过滤，除去固体，滤液水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，得(18)2.05g(99.8%)。
十八、α-(4β-(3-(1-甲基-5-四唑基)硫-2-氧代丙氧基)-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-氯代乙酸二苯甲酯(19)的制备
在反应瓶中，加入(18)3.8g(6.0mmol)、二氯甲烷35ml，搅拌溶解，于0℃、加入氯化亚砜0.66ml(7.7mmol)和吡啶0.49ml，在氮气保护下，于0℃搅拌45min。反应毕，将反应液倒入适量冰水中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得(19)3.9g(100%)。
十九、α-(4β-(3-(1-甲基-5-四唑基)硫-2-氧代丙氧基)-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-三苯基膦亚基乙酸二苯甲酯(20)的制备
在反应瓶中，加入(19)4.95g(7.63mmol)、二氯甲烷40ml，搅拌溶解，加入三苯膦6.0g(0.023mol)，在氮气保护下，回流3h。反应毕，冷却，将反应液倒入2%碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得(20)5.03g(75.3%)。
二十、7β-苯乙酰胺-3-(l-甲基-5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(21)的制备
在反应瓶中，加入(20)5.03g(5.75mmol)、二氯甲烷50ml，在氮气保护下，加热搅拌回流15.5h。反应毕，减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得(21)2.27g(66.2%)。
二十一、7β-氨基-3-(1-甲基-5-四唑基)-硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(22)的制备
在反应瓶中，加入(21)955mg（1.6mmol）、二氯甲烷24ml，搅拌溶解，于-20℃下加入五氯化磷666mg(3.2mmol)和吡啶0.258ml，在氮气保护下，保温搅拌0.5h，室温搅拌0.5h。于-20℃加入甲醇12ml，再于室温搅拌0.5h，加入水6.0ml，搅拌0.5h，减压回收溶剂，于冰浴冷却下，于剩余物中加入适量5%碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，析出固体，用乙醚洗涤，干燥，得（22）661mg(86.5%)，mp151~156℃。[α]D22.5 -232.8°±7.6°(C= 0.368; DMSO)。IR (CHCl3): 3420，3345，1790，1718，1630cm-1。1H-NMR (CDCl3): δ7.20~7.70(m，10H)，6.90（s，1H），4.98(d，J =4HZ，1H)，4.64(brs，2H)，4.50 (d，1H，J =4HZ)，4.28(brs，2H)，3.81(s，3H)，1.75(brs，2H)。
二十二、7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-5-四唑基)硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(26)的制备
在反应瓶中，加入(22)600mg(1.225mmol)、3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛353mg (1.255mmo1)、苯15ml、二氯甲烷5.0ml和适量0.3nm分子筛，加热回流共沸lh，得7β-(3,5-二叔丁基-4-羟亚苄基)氨基-3-(1-甲基-5-四唑基)-硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸-二苯甲酯(23)的苯和二氯甲烷溶液，冷却至-10℃~ -15℃，加入无水硫酸镁1.0g，于搅拌下加入过氧化镍0.69g，保温继续搅拌0.5h，室温搅拌15min。反应毕，过滤，用苯洗，得7β-(3,5-二叔丁基-4-氧-2,5-亚环己二烯基甲基)亚氨基-3-(1-甲基-5-四唑基)硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（24）的溶液，向溶液中加入甲醇l0ml，于室温放置lh，减压浓缩析出固体。剩余固体物经含水10%硅胶柱〔洗脱剂:苯-乙酸乙酯(4:1)〕纯化，收集所需洗脱液，减压浓缩。得7β-(3,5-二叔丁基-4-羟苄叉)亚氨基-7α-甲氧基-3-(l-甲基-5-四唑基)-硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(25)906mg。向其中加入甲醇l0ml和四氢呋喃5.0ml，搅拌溶解，再加入Girards T试剂(即，氯化三甲基铵乙酰肼)315mg(1.88mmol)，于室温搅拌1h，加入适量水，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶液至干。剩余固体经含水10%硅胶柱〔洗脱剂:乙酸乙酯-苯-二氯甲烷(1:1:1)〕纯化，收集所需洗脱液，减压浓缩，得(26)469mg(由22→26收集73.6%)，mp160~162℃(dec)。
二十三、7β-(α-对甲氧苄氧甲酰-α-对羟基乙酰胺基)-7α-甲氧基-3-(1-甲基-5-四唑基)硫甲基-1-氧杂去硫-3-头孢烯-4-羧酸-二苯甲酯(27)制备
在干燥反应瓶中，加入已制备的(9)的二氯甲烷溶液，冷却至0℃，加入含(26) 254mg(0.5mmol)、吡啶0.048ml和二氯甲烷8.0ml的溶液，于0℃搅拌20min。反应毕，加入适量乙酸乙酯，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、5%盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶液，剩余物经含水10%硅胶柱〔洗脱剂:苯-乙酸乙酯(2:1)〕纯化，收集所用洗脱液，减压浓缩，得(27)339mg(84%)。
二十四、7β-(α-对羟苯基-α-羧乙酰胺基)-7α-甲氧基-3-(1-甲基-5-四唑基)硫甲基-1-氧杂去硫-3-头孢烯-4-羧酸(28)制备
在干燥反应瓶中，加入(27)640mg(0.794mmol)，无水三氧化铝504mg(3.78mmol)的苯甲醚5.0ml的溶液，搅拌溶解，于-20℃搅拌1h。反应毕，反应液中加入适量甲基乙基酮，搅拌5min，倒入适量冰水中，分出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水层用甲基乙基酮提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得(28) 361mg(87.5%)。
二十五、拉氧头孢钠(1)的合成
在反应瓶中，加入(28)359mg(0.69mmol)、甲醇7.0ml，于室温下加入2.0mol/L的2-乙基己酸钠的甲醇溶液1.73ml，搅拌l0min。反应物中加入适量乙酸乙酯，搅拌5min，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得白色粉末(1)342mg(87.8%)。
【光谱数据】
【其它合成路线】
详见参考文献。
【参考文献】
〔1〕US 1983，4388250(CA，1983，99:103005c)
〔2〕石毓尊等.化学学报，1956，22:352
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〔4〕盛伟诚.中国医药工业杂志，1993，24:277
〔5〕EP 1982，53435(CA，1982，97:162606g)
〔6〕EP 1982，6129(CA，1983，98:89061q)
〔7〕DE 1975，2436772(CA，1975，83:41538p)
〔8〕DE 1978，2735854(CA，1978，88:190579h)
〔9〕 Narisada M et al.J Med Chem，1979，22:757
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〔15〕DE 1978，2806457(CA，1979，90:23075a)
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〔19〕EP 4418058(1983)
〔20〕US 4138486(1979); 4180571(1979); 4504658(1985)
【药效类别】抗生素>头孢霉素衍生物类
【通用药名】LATAMOXEF DISODIUM
【别 名】氧杂头霉素二钠, Lamoxactan disodium，Moxalactam disodium，Shiomarin，Moxam，Festamoxin，LY127935
【化学名称】5-Oxa-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid, 7-[[(2R)-carboxy(4-hydroxypheynl)acetyl]amino]-7-methoxy-3-[[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio] methyl]-8-oxo-, disodium salt, (6R,7R)-
【CA登记号】[64953-12-4]
【结 构 式】
【分 子 式】C20H18N6Na2O9S
【分 子 量】564.44
【收录药典】JP14
【开发单位】盐野义制药株式会社 (日本)，ELiLilly (美国)
【首次上市】1981年，德国
【性 状】
白色或淡黄色粉末，无臭。极易溶于水、甲醇，难溶于乙醇，几乎不溶于丙酮、乙酸乙酯、乙醚、三氯甲烷和己烷。 mp170℃(dec)
【用 途】
本品是半合成的氧头孢烯（Oxacephem）类新型抗生素，基本结构与头霉素类接近。但母核1位上S原子为O原子所取代，抗菌性能与第三代头孢菌素相近，抗菌谱与头孢噻肟相似。对多种格兰氏阴性菌有良好抗菌作用。大肠杆菌、流感杆菌、克雷白杆菌、各型变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌等对本品高度敏感。对厌氧菌（拟杆菌）亦有良好的抗菌作用。本品的耐β内酰胺酶的性能强，耐药性低。肌注 1g，经 1小时血药浓度达峰值，为 49ug/ml，到第 8 小时仍可维持4.5ug/ml。静注1g，即时的血浓度为170ug/ml。本品在体内分布广，可进入痰液、腹水、羊水、脑脊液中。通过肾和肝排泄，在尿液和胆汁中浓度高。t1/21.8～2小时。本品对绿脓杆菌和不动杆菌作用较差。对革兰氏阳性菌如金葡萄菌、肺炎球菌等的作用比头孢噻吩 、头孢唑啉和青霉素弱。用于上述敏感菌所致的肺炎、气管炎、胸膜炎以及皮肤和软组织感染、骨和关节、五官、创面等感染，还可用于败血症和脑膜炎，对下呼吸道感染、腹部感染、胆道感染、泌尿生殖系统感染效果良好。
【推荐合成路线】[1~11]
一、对硝基苯乙腈(2)的制备
在反应瓶中，加入浓硝酸125.5g(1.99mol)、浓硫酸314.2g(3.21mol)和水62.8ml制成的混酸，冷却至5℃以下，于搅拌下缓慢滴加苯乙腈175g(1.5mol)(反应温度控制在10℃以下)，滴毕，于10℃搅拌1h，将反应物缓慢加到15℃以下的水837ml中，加毕，继续搅拌1h，析出硝基苯乙腈混合物，过滤，滤饼用水洗至pH3~4，得硝基苯乙腈混合物 189.5g，向混合物中加入正丁醇375ml，加热溶解，缓慢降温至20℃，保温0.5h，趁热过滤，用正丁醇125ml、水洗，干燥，得(2)136.3g(56%)，mp112~114℃。
二、对氨基苯乙腈硫酸盐(3)的制备
在反应瓶中，加入水296g，升温至95℃，加入氯化铵12.4g(0.23mol)，搅拌溶解，保温加入铁粉98.3g(1.75mol)，继续搅拌0.5h，再缓慢均匀地加入(2)95.4g (0.59mol)，加毕，于95℃搅拌2h。反应毕，趁热过滤，滤饼用70℃热水(50ml×2)洗涤，过滤，合并滤液和洗液，于搅拌下缓慢加入硫酸30.5g(0.05mol)，析出固体，冷却至室温，水洗，干燥，得(3)95.4g (89.5%)，mp246~248℃(dec)。
三、对羟基苯乙腈(4)的制备
在反应瓶中，加入(3)95.4g(0.53mol)、水1.014L，于搅拌下缓慢加入硫酸138g (1.41mol)，升温至95~98℃，缓慢滴加8.5%(w/w)亚硝酸钠溶液438g(0.54mol)，继续保温搅拌3.5~4h，反应毕，加入适量活性炭，加热搅拌回流0.5h，趁热过滤，滤饼用热水洗涤，合并滤液和洗液，搅拌冷却至0℃以下，析出结晶，过滤，干燥，得(4) 79.7g(75.6%)，mp67~69℃。
四、对羟基苯乙酸(5)的制备
在反应瓶中，加入水28ml，于搅拌下缓慢加入硫酸27.8ml(0.5mol)，冷却后，依次加入36%盐酸9lml(1.06ml)和(4)45.3g(0.38mol)，加热搅拌回流2h。反应毕，加入水174ml和活性炭0.5g，回流0.5h，趁热过滤，滤饼用热水洗涤，合并滤液和洗液，搅拌冷却至0℃以下，保温结晶1h。过滤，干燥，得(5)66.6g(77%)，mp151~154℃。
五、对羟基苯乙酸甲酯(6)的制备
在装有索氏提取器（内含0.3nm的分子筛）的反应瓶中，加入(5)15g(0.10mol)、甲醇500ml和浓硫酸2.0ml、加热回流72h，每24h换一次分子筛。反应毕，减压回收溶剂，将油状剩余物溶于甲苯100ml中，水洗至pH7，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液中加入适量活性炭，加热回流10~15min，趁热过滤，滤液减压回收溶剂，得黄色油状物(6)13g(80%)。
六、对羟基苯乙酸对甲氧基苄酯(7)的制备
在反应瓶中，加入(6)333g(2.0mol)，对甲氧基苄醇1.275kg(9.2mol)，甲醇钠110g(2.0mol)和甲苯740ml，在氮气保护下，加热搅拌回流2.5h(同时，加入甲苯850ml，以带出甲醇)。反应毕，加入冰乙酸144ml和冰400ml调至pH5。分出有机层，减压回收溶剂和过量的对甲氧基苄醇，冷却得棕色油状物(7)512g(l00%)，放置缓慢结晶，得粗品(7)。用甲苯-正己烷重结晶，得白色结晶(7)，mp79~81℃。
七、α-(对甲氧基苄氧羰基)-α-(对羟基苯基)乙酸(8)的制备
在干燥反应瓶中，加入(7)10g(0.039mol)、干燥的四氢呋喃100ml，搅拌溶解，于室温下加入80%氢化钠1.16g(0.039mol)，搅拌3h。得(7)的酚钠溶液(备用)。
在另一干燥反应瓶中，加入二异丙胺7.9g(0.078mol)、干燥四氢呋喃50ml，于-5℃下加入15%丁基锂的正己烷溶液33ml；搅拌0.5h，于-20℃滴加上步制得的(7)酚钠溶液，20min内滴毕，于-10℃搅拌0.5m，通入干燥二氧化碳气体0.5h。反应毕，将反应液倒入冰和过量的1.0mol/L盐酸溶液中，用乙醚提取数次，合并有机层，有机层用0.1mol/L 碳酸氢钠溶液提取数次，合并水层，用5%盐酸调至pH2~3，再用乙醚提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，析出固体，于燥，得(8)7.8g(66%)，mp92~93℃。
八、α-(对甲氧基苄基羰基)-α-(对羟基苯基)乙酰氯(9)的制备
在干燥反应瓶中，加入(8)327mg(750mmol)、二氯甲烷2.0ml，搅拌溶解，冷却至0℃，加入三乙胺0.083mol和草酰氯（0.051ml，搅拌15min，得（9）的二氯甲烷溶液（备用）。
九、2.2-二甲基-6β-苯乙酰胺青霉烷酸-3α-羧酸二苯甲酯(10)的制备
在反应瓶中，加入二苯重氮甲烷4g(0.02mol)、二氯甲烷75ml，青霉素钾盐7.8g (0.02mol)和水100ml的溶液，于10℃搅拌15min。用磷酸调至pH3.5，分出有机层，依次用水100ml，5%碳酸氢钠100ml和水100ml洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得粗品(10)(直接用于下步反应)。
十、α-(4β-氯-3β-苯己酰胺-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-异亚丙烯乙酸二苯甲酯(11)的制备
在反应瓶中，加入(10)2.18g(4.4m mol)、三氯甲烷20ml，搅拌成悬浮液，冷却至-20℃，加入氯气(17.5mmol)，溶于四氯化碳9.5ml的溶液，于-30℃搅拌0.5h。反应毕，分出有机层，过滤，滤液依次用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，得(11)2.4g(l00%)。1H-NMR (CDCl3): δ7.2(m，15H)， 6.83(s，1H)，6.55(brs，J=7HZ，1H)，5.78(d，J=1HZ，1H)，4.89(dd，J=1; 7HZ，1H)，3.47(s，2H)，2.25(s，3H)，1.97(s，3H)。
十一、α-(4β-炔丙氧基-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-异亚丙基乙酸二苯甲酯(12)的制备
在反应瓶中，加入(11)537mg(1.07mmol)、丙炔醇3.0ml(0.05mol)、四氟硼酸银 500mg(2.57mmol)，于-23℃搅拌1h。反应毕，向反应液中加入苯和碳酸氢钠水溶液适量，搅拌，过滤，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤掖减压回收溶剂，得(12)。
十二、α-(4β-烯丙基氧-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-异亚丙基丁酸二苯甲酯(13)的制备
在反应瓶中，加入(12)12.1g(0.023mol)、甲醇50ml，搅拌溶解，加入5% Pd-CaCO33g，于室温和常压下通氢氢化1h（吸氢量为500ml）。反应毕，过滤，回收催化剂(备用)，滤液减压回收溶剂，得粗品(13)11.8g(97.1%)。IR(CHCl3): 3430，1776，1720，1679，1632，1504cm-1。
十三、α-(4β-2，3-环氧丙氧基-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-异亚丙基乙酸二苯甲酯(14)的制备
在反应瓶中，加入(13)5.77g(0.011mol)、三氯甲烷60ml，搅拌溶解，分次加入间氯过氧苯甲酸2.85g(0.016mol)，于室温搅拌48h。反应毕，依次用50%亚硫酸氢钠溶液，5%碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水硫酸氢钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得(14)4.54g(76.4%)。IR (CHCl3): 3433，1778，1724，1680，1632，1506cm-1。
十四、α-(4β-(3-(1-甲基四唑-5-基硫)-2-羟基丙氧基)-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-异亚丙基乙酸二苯甲酯(15)的制备
在反应瓶中，加入1-甲基-5-巯基-1H-四唑2.8g(0.024mol)、四氢呋喃70ml，搅拌溶解，加入1.97mol/L叔丁基锂的正己烷溶液2ml，于冰浴冷却，氮气保护下，搅拌40min。再加入(14)10.8g(0.02mol)和四氢呋喃50ml的溶液，于室温搅拌5h，反应毕， 加入适量二氧甲烷，依次用冷盐酸溶液和水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得(15)13.1g(99.8%)。
十五、α-(4β-(3-(1-甲基-5-四唑基)硫-2-氧代丙氧基)-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-异亚丙基乙酸二苯甲酯(16)的制备
在反应瓶中，加入(15)14.lg(0.02mol)、丙酮150ml，搅拌溶解，加入Jones试剂13ml，于室温搅拌l.5h，于0℃，加入适量甲醇。再加入适量乙酸乙酯，过滤，除去固体无机物，水洗，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得(16)12.4g(88.2%)。
十六、α-(4β-(3-(1-甲基-5-四唑基)硫-2-氧代丙氧基)-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基）-α-氧代乙酸二苯甲酯(17)的制备
在反应瓶中，加入(16)5.2g(8.0mmol)、二氯甲烷80ml，搅拌溶解，于-78℃通入臭氧至溶液颜色变蓝，再加入硫酸二甲酯6.0ml，于-78℃搅拌0.5h，室温搅拌0.5h。分出有机层，水洗至pH7，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，得(17)4.99g(100%)。
十七、α-(4β-(3-(1-甲基-5-四唑基)硫-2-氧代丙氧基-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-羟基乙酸二苯甲酯(18)的制备
在反应瓶中，加入(17)2.05g(3.26mmol)、二氯甲烷8ml，搅拌溶解，于0℃加入乙酸8.0ml和锌粉3.0g(0.046mol)，于0℃搅拌80min，反应毕，过滤，除去固体，滤液水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，得(18)2.05g(99.8%)。
十八、α-(4β-(3-(1-甲基-5-四唑基)硫-2-氧代丙氧基)-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-氯代乙酸二苯甲酯(19)的制备
在反应瓶中，加入(18)3.8g(6.0mmol)、二氯甲烷35ml，搅拌溶解，于0℃、加入氯化亚砜0.66ml(7.7mmol)和吡啶0.49ml，在氮气保护下，于0℃搅拌45min。反应毕，将反应液倒入适量冰水中，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得(19)3.9g(100%)。
十九、α-(4β-(3-(1-甲基-5-四唑基)硫-2-氧代丙氧基)-3β-苯乙酰胺基-2-氧代-1-氮杂环丁烷基)-α-三苯基膦亚基乙酸二苯甲酯(20)的制备
在反应瓶中，加入(19)4.95g(7.63mmol)、二氯甲烷40ml，搅拌溶解，加入三苯膦6.0g(0.023mol)，在氮气保护下，回流3h。反应毕，冷却，将反应液倒入2%碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得(20)5.03g(75.3%)。
二十、7β-苯乙酰胺-3-(l-甲基-5-四唑基)硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(21)的制备
在反应瓶中，加入(20)5.03g(5.75mmol)、二氯甲烷50ml，在氮气保护下，加热搅拌回流15.5h。反应毕，减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱纯化，得(21)2.27g(66.2%)。
二十一、7β-氨基-3-(1-甲基-5-四唑基)-硫甲基-1-氧杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(22)的制备
在反应瓶中，加入(21)955mg（1.6mmol）、二氯甲烷24ml，搅拌溶解，于-20℃下加入五氯化磷666mg(3.2mmol)和吡啶0.258ml，在氮气保护下，保温搅拌0.5h，室温搅拌0.5h。于-20℃加入甲醇12ml，再于室温搅拌0.5h，加入水6.0ml，搅拌0.5h，减压回收溶剂，于冰浴冷却下，于剩余物中加入适量5%碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，析出固体，用乙醚洗涤，干燥，得（22）661mg(86.5%)，mp151~156℃。[α]D22.5 -232.8°±7.6°(C= 0.368; DMSO)。IR (CHCl3): 3420，3345，1790，1718，1630cm-1。1H-NMR (CDCl3): δ7.20~7.70(m，10H)，6.90（s，1H），4.98(d，J =4HZ，1H)，4.64(brs，2H)，4.50 (d，1H，J =4HZ)，4.28(brs，2H)，3.81(s，3H)，1.75(brs，2H)。
二十二、7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-5-四唑基)硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(26)的制备
在反应瓶中，加入(22)600mg(1.225mmol)、3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛353mg (1.255mmo1)、苯15ml、二氯甲烷5.0ml和适量0.3nm分子筛，加热回流共沸lh，得7β-(3,5-二叔丁基-4-羟亚苄基)氨基-3-(1-甲基-5-四唑基)-硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸-二苯甲酯(23)的苯和二氯甲烷溶液，冷却至-10℃~ -15℃，加入无水硫酸镁1.0g，于搅拌下加入过氧化镍0.69g，保温继续搅拌0.5h，室温搅拌15min。反应毕，过滤，用苯洗，得7β-(3,5-二叔丁基-4-氧-2,5-亚环己二烯基甲基)亚氨基-3-(1-甲基-5-四唑基)硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（24）的溶液，向溶液中加入甲醇l0ml，于室温放置lh，减压浓缩析出固体。剩余固体物经含水10%硅胶柱〔洗脱剂:苯-乙酸乙酯(4:1)〕纯化，收集所需洗脱液，减压浓缩。得7β-(3,5-二叔丁基-4-羟苄叉)亚氨基-7α-甲氧基-3-(l-甲基-5-四唑基)-硫甲基-1-氧杂去硫杂-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(25)906mg。向其中加入甲醇l0ml和四氢呋喃5.0ml，搅拌溶解，再加入Girards T试剂(即，氯化三甲基铵乙酰肼)315mg(1.88mmol)，于室温搅拌1h，加入适量水，用二氯甲烷提取数次，合并有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶液至干。剩余固体经含水10%硅胶柱〔洗脱剂:乙酸乙酯-苯-二氯甲烷(1:1:1)〕纯化，收集所需洗脱液，减压浓缩，得(26)469mg(由22→26收集73.6%)，mp160~162℃(dec)。
二十三、7β-(α-对甲氧苄氧甲酰-α-对羟基乙酰胺基)-7α-甲氧基-3-(1-甲基-5-四唑基)硫甲基-1-氧杂去硫-3-头孢烯-4-羧酸-二苯甲酯(27)制备
在干燥反应瓶中，加入已制备的(9)的二氯甲烷溶液，冷却至0℃，加入含(26) 254mg(0.5mmol)、吡啶0.048ml和二氯甲烷8.0ml的溶液，于0℃搅拌20min。反应毕，加入适量乙酸乙酯，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水、5%盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶液，剩余物经含水10%硅胶柱〔洗脱剂:苯-乙酸乙酯(2:1)〕纯化，收集所用洗脱液，减压浓缩，得(27)339mg(84%)。
二十四、7β-(α-对羟苯基-α-羧乙酰胺基)-7α-甲氧基-3-(1-甲基-5-四唑基)硫甲基-1-氧杂去硫-3-头孢烯-4-羧酸(28)制备
在干燥反应瓶中，加入(27)640mg(0.794mmol)，无水三氧化铝504mg(3.78mmol)的苯甲醚5.0ml的溶液，搅拌溶解，于-20℃搅拌1h。反应毕，反应液中加入适量甲基乙基酮，搅拌5min，倒入适量冰水中，分出有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水层用甲基乙基酮提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得(28) 361mg(87.5%)。
二十五、拉氧头孢钠(1)的合成
在反应瓶中，加入(28)359mg(0.69mmol)、甲醇7.0ml，于室温下加入2.0mol/L的2-乙基己酸钠的甲醇溶液1.73ml，搅拌l0min。反应物中加入适量乙酸乙酯，搅拌5min，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，得白色粉末(1)342mg(87.8%)。
【光谱数据】
【其它合成路线】
详见参考文献。
【参考文献】
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