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【中文品名】碘海醇
【药效类别】诊断用药
【通用药名】IOHEXOL
【别 名】碘苯六醇，三碘三酰苯，Omnipaque，Iodohexol
【化学名称】5-[Acetyl(2,3-dihydroxypropyl)-amino]-N,N-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-1,3-Benzenedicarboxamide
【CA登记号】[66108-95-0]
【结 构 式】
【分 子 式】C19H26I3N3O9
【分 子 量】821.14
【收录药典】JP14
【开发单位】第一制药株式会社 (日本)
【首次上市】1987年，日本
【性 状】白色结晶性粉末。溶于水，微溶于乙醇。mp174~180℃。
【用 途】
非离子型X-CT造影剂。①动脉给药可用于外周动脉、肾动脉、内脏动脉、心血管和脑血管造影。②静脉给药可用于静脉、尿道、脊髓造影等。本品具有毒性较低、全身和局部耐受性较好等特点。
【推荐合成路线】[1~3,8]
一、问苯二甲酸(2)的制备
在反应瓶中，加入间二甲苯50g(0.47mol)、水5L和氢氧化钠30g(0.75mol)，升温至90℃，于搅拌下分4等份加入高锰酸押300g(1.89mol)(每份间隔0.5h)，于85~90℃搅拌19h。反应毕，冷却至60℃，加人甲醇适量，搅拌10min至溶液无色，冷却至室温，过滤，滤渣（为二氧化锰）用热水洗，合并滤液和洗液，用盐酸调至pH2~3，析出结晶，过滤，干燥，得(2)60g(77%)，mp>300℃。
二、5-硝基-1,3-苯二甲酸(3)的制备
在干燥反应瓶中，加入(2)100g(0.6mol)、发烟硝酸400ml，于78~80℃搅拌3h，100℃搅拌5~6h。反应毕，回收过量的硝酸，冷却至室温，析出结晶，过滤，冰水洗，得粗品(3)。用水重结晶，活性炭脱色，得(3)85.3g(67.4%)，mp255~258℃。
三、5-硝基-1,3-苯二甲酸二甲酯(4)的制备
在干燥反应瓶中，加入(3)l00g(0.47mol)、甲醇884ml、硫酸3.3ml，加热搅拌回流7h。反应毕，冷却，析出结晶，水洗，干燥，得(4)101g(90%)，mp118~120℃。
四、5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-l,3-苯二甲酰胺(5)的制备
在干燥反应瓶中，加入(4)215g(0.90mol)、3-氨基-1,2-丙二醇196g (2.15mol)和甲醇500ml，加热搅拌回流20h。反应毕，冷却至8~10℃放置过夜。析出固体，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得(5)270g(84%)，mp128~l32℃。1H-NMR (D2O): δ8.96(s，2H，Ar-H)，8.72(s，1H，Ar-H)，4.15(m，2H，2×CH)，3.64~3.88 (m，8H，4×CH2)。
五、5-氨基-2,4,6-三碘-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-l,3-苯二甲酰胺(7)的制备
在高压釜中，加入(5)18.1g(0.05mol)、水250ml，浓盐酸4.2ml和10%Pd-C 0.5g（可用Fe粉/HCl还原，收率75.2%），于室温1Pa氢压下通氢氢化1d。反应毕，过滤，回收催化剂(套用)。得(6)的水溶液(备用)。
在另一反应瓶中，加入上步反应(6)的水溶液，升温至80~90℃，于1h内滴加3.88mol/L二氯碘化钠的溶液42.5ml，滴毕，继续保温搅拌2.5h。反应毕，冷却至室温，析出固体，过滤，干燥得(7)25.1g(71%)，mpl77~179℃。1H-NMR (D2O): δ3.95 (m，2H，2×CH)，3.4~3.7(m，8H，4×CH2)。
六、5-乙酰胺基-2,4,6-三碘-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(8)的制备
在干燥反应瓶中，加入(7)110g(0.186mol)，乙酸酐48ml(0.51mol)，升温至50℃后，加入浓硫酸3ml，搅拌溶解后，于60℃搅拌75min。反应毕，减压浓缩，冷却。向剩余物中加入水150m1，于50℃下搅拌，用10mol/L氢氧化钠溶液调至pH10.5后，继续保温搅拌4~5h（在水解过程中，应维持反应液pH10~10.9之间，若pH下降，可用10%氢氧化钠溶液调至）。反应毕（pH值不再下降表明水解完成），冷却至室温，反应液用浓盐酸调至pH7，搅拌数分钟后，放置过夜。过滤析出的固体，水洗，干燥，得(8)94g(80%)，mp275~280℃。1H-NMR (D2O): δ3.8~4.2(m，2H，2×CH)，3.3~3.7(m，8H，4×CH2)，19(s，3H，CH3)。
七、碘海醇(1)的制备
在干燥反应瓶中，加入(8)37.4g(0.05mol)、1,2-丙二醇110ml和5.3mol/L甲醇钠的甲醇溶液142ml(0.075mol)，于50℃搅拌溶解后，减压回收过量的甲醇，冷却至室温后，加人3-氯-1,2-丙二醇8.3g(0.075mol)，于室温搅拌2d（用TLC跟踪反应进程，展开剂：CH3Cl3:CH3OH(7:3)，产物Rf=025~0.30，原料Rf=0.1）。反应毕，减压浓缩至干，冷却，向剩余物中加入甲醇25ml，过滤，除去不溶物。向滤液中加入水300ml，732阳离子交换树脂27.5g，717阴离子交换树脂50g，搅拌2h。过滤，滤液减压浓缩至干，冷却，向剩余物中加入正丁醇125ml研磨，析出白色固体，得粗品(1)。用正丁醇重结晶， 得(1)28.5g(69.4%)。mp172~178℃。
附：3-氯-1,2-丙二醇的制备
在称重的干燥反应瓶中，加入90%丙三醇500g(4.9mol)、冰乙酸10g，于l05~110℃通人干燥氯化氢气体直至反应瓶增重190g为止(约4h)。反应毕，减压蒸馏，收集bp114~120℃/1.87kPa馏份，得产品360g(60%)。
【光谱数据】[4,8]
UV (H2O): λmax 247.6nm。
IR (KBr): ν3272, 2928, I642, 1396, 1277, 1110, 1038cm-l。
1H-NMR(C5D5N): δ9.8~10.3(d, 2H, 2×NH), 5.7(s, 6H, 6×OH), 4.4~4.6 (m, 3H, 3×CH), 3.6~4.2(m, 12H, 6×CH2), 1.4(8, 3H, CH3)。
MS: m/z (%) 614(0.1), 511(0.4), 460(0.6), 442(0.3), 333(0.81), 254(基峰), 127(93), 45(35)。
【其它合成路线】
详见参考文献[]。
【参考文献】
〔1〕Cassebaum H et al. Pharmize, l966, 21:167.
〔2〕盖尔曼H主编.南京大学有机化学教研组译.有机合成(第1集).北京:科学出版社, 1957, 236
〔3〕GB 1979, 1548594(DE, 1977, 2726196, CA, 1978, 88:152269z)
〔4〕US 198, 4584401(WO, 1985, 01727, CA, 1986, 104:5647s)
〔5〕ES 198, 532390(CA, 1986, 104:213279a)
〔6〕ES 198, 541191(CA, 1997, 106:18127p)
〔7〕EP 198, 33426(CA, 1982, 96:35325u)
〔8〕罗世能等.中国医药工业杂志, 1995, 26:433。
〔9〕DOT 20, 371(1984)
〔10〕DE 2726196(1977)
〔11〕US 5847212(1998); 5948940(1999)
【药效类别】诊断用药
【通用药名】IOHEXOL
【别 名】碘苯六醇，三碘三酰苯，Omnipaque，Iodohexol
【化学名称】5-[Acetyl(2,3-dihydroxypropyl)-amino]-N,N-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-1,3-Benzenedicarboxamide
【CA登记号】[66108-95-0]
【结 构 式】
【分 子 式】C19H26I3N3O9
【分 子 量】821.14
【收录药典】JP14
【开发单位】第一制药株式会社 (日本)
【首次上市】1987年，日本
【性 状】白色结晶性粉末。溶于水，微溶于乙醇。mp174~180℃。
【用 途】
非离子型X-CT造影剂。①动脉给药可用于外周动脉、肾动脉、内脏动脉、心血管和脑血管造影。②静脉给药可用于静脉、尿道、脊髓造影等。本品具有毒性较低、全身和局部耐受性较好等特点。
【推荐合成路线】[1~3,8]
一、问苯二甲酸(2)的制备
在反应瓶中，加入间二甲苯50g(0.47mol)、水5L和氢氧化钠30g(0.75mol)，升温至90℃，于搅拌下分4等份加入高锰酸押300g(1.89mol)(每份间隔0.5h)，于85~90℃搅拌19h。反应毕，冷却至60℃，加人甲醇适量，搅拌10min至溶液无色，冷却至室温，过滤，滤渣（为二氧化锰）用热水洗，合并滤液和洗液，用盐酸调至pH2~3，析出结晶，过滤，干燥，得(2)60g(77%)，mp>300℃。
二、5-硝基-1,3-苯二甲酸(3)的制备
在干燥反应瓶中，加入(2)100g(0.6mol)、发烟硝酸400ml，于78~80℃搅拌3h，100℃搅拌5~6h。反应毕，回收过量的硝酸，冷却至室温，析出结晶，过滤，冰水洗，得粗品(3)。用水重结晶，活性炭脱色，得(3)85.3g(67.4%)，mp255~258℃。
三、5-硝基-1,3-苯二甲酸二甲酯(4)的制备
在干燥反应瓶中，加入(3)l00g(0.47mol)、甲醇884ml、硫酸3.3ml，加热搅拌回流7h。反应毕，冷却，析出结晶，水洗，干燥，得(4)101g(90%)，mp118~120℃。
四、5-硝基-N,N'-双(2,3-二羟基丙基)-l,3-苯二甲酰胺(5)的制备
在干燥反应瓶中，加入(4)215g(0.90mol)、3-氨基-1,2-丙二醇196g (2.15mol)和甲醇500ml，加热搅拌回流20h。反应毕，冷却至8~10℃放置过夜。析出固体，过滤，用甲醇洗涤，干燥，得(5)270g(84%)，mp128~l32℃。1H-NMR (D2O): δ8.96(s，2H，Ar-H)，8.72(s，1H，Ar-H)，4.15(m，2H，2×CH)，3.64~3.88 (m，8H，4×CH2)。
五、5-氨基-2,4,6-三碘-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-l,3-苯二甲酰胺(7)的制备
在高压釜中，加入(5)18.1g(0.05mol)、水250ml，浓盐酸4.2ml和10%Pd-C 0.5g（可用Fe粉/HCl还原，收率75.2%），于室温1Pa氢压下通氢氢化1d。反应毕，过滤，回收催化剂(套用)。得(6)的水溶液(备用)。
在另一反应瓶中，加入上步反应(6)的水溶液，升温至80~90℃，于1h内滴加3.88mol/L二氯碘化钠的溶液42.5ml，滴毕，继续保温搅拌2.5h。反应毕，冷却至室温，析出固体，过滤，干燥得(7)25.1g(71%)，mpl77~179℃。1H-NMR (D2O): δ3.95 (m，2H，2×CH)，3.4~3.7(m，8H，4×CH2)。
六、5-乙酰胺基-2,4,6-三碘-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-1,3-苯二甲酰胺(8)的制备
在干燥反应瓶中，加入(7)110g(0.186mol)，乙酸酐48ml(0.51mol)，升温至50℃后，加入浓硫酸3ml，搅拌溶解后，于60℃搅拌75min。反应毕，减压浓缩，冷却。向剩余物中加入水150m1，于50℃下搅拌，用10mol/L氢氧化钠溶液调至pH10.5后，继续保温搅拌4~5h（在水解过程中，应维持反应液pH10~10.9之间，若pH下降，可用10%氢氧化钠溶液调至）。反应毕（pH值不再下降表明水解完成），冷却至室温，反应液用浓盐酸调至pH7，搅拌数分钟后，放置过夜。过滤析出的固体，水洗，干燥，得(8)94g(80%)，mp275~280℃。1H-NMR (D2O): δ3.8~4.2(m，2H，2×CH)，3.3~3.7(m，8H，4×CH2)，19(s，3H，CH3)。
七、碘海醇(1)的制备
在干燥反应瓶中，加入(8)37.4g(0.05mol)、1,2-丙二醇110ml和5.3mol/L甲醇钠的甲醇溶液142ml(0.075mol)，于50℃搅拌溶解后，减压回收过量的甲醇，冷却至室温后，加人3-氯-1,2-丙二醇8.3g(0.075mol)，于室温搅拌2d（用TLC跟踪反应进程，展开剂：CH3Cl3:CH3OH(7:3)，产物Rf=025~0.30，原料Rf=0.1）。反应毕，减压浓缩至干，冷却，向剩余物中加入甲醇25ml，过滤，除去不溶物。向滤液中加入水300ml，732阳离子交换树脂27.5g，717阴离子交换树脂50g，搅拌2h。过滤，滤液减压浓缩至干，冷却，向剩余物中加入正丁醇125ml研磨，析出白色固体，得粗品(1)。用正丁醇重结晶， 得(1)28.5g(69.4%)。mp172~178℃。
附：3-氯-1,2-丙二醇的制备
在称重的干燥反应瓶中，加入90%丙三醇500g(4.9mol)、冰乙酸10g，于l05~110℃通人干燥氯化氢气体直至反应瓶增重190g为止(约4h)。反应毕，减压蒸馏，收集bp114~120℃/1.87kPa馏份，得产品360g(60%)。
【光谱数据】[4,8]
UV (H2O): λmax 247.6nm。
IR (KBr): ν3272, 2928, I642, 1396, 1277, 1110, 1038cm-l。
1H-NMR(C5D5N): δ9.8~10.3(d, 2H, 2×NH), 5.7(s, 6H, 6×OH), 4.4~4.6 (m, 3H, 3×CH), 3.6~4.2(m, 12H, 6×CH2), 1.4(8, 3H, CH3)。
MS: m/z (%) 614(0.1), 511(0.4), 460(0.6), 442(0.3), 333(0.81), 254(基峰), 127(93), 45(35)。
【其它合成路线】
详见参考文献[]。
【参考文献】
〔1〕Cassebaum H et al. Pharmize, l966, 21:167.
〔2〕盖尔曼H主编.南京大学有机化学教研组译.有机合成(第1集).北京:科学出版社, 1957, 236
〔3〕GB 1979, 1548594(DE, 1977, 2726196, CA, 1978, 88:152269z)
〔4〕US 198, 4584401(WO, 1985, 01727, CA, 1986, 104:5647s)
〔5〕ES 198, 532390(CA, 1986, 104:213279a)
〔6〕ES 198, 541191(CA, 1997, 106:18127p)
〔7〕EP 198, 33426(CA, 1982, 96:35325u)
〔8〕罗世能等.中国医药工业杂志, 1995, 26:433。
〔9〕DOT 20, 371(1984)
〔10〕DE 2726196(1977)
〔11〕US 5847212(1998); 5948940(1999)
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