FAMOTIDINE

【中文品名】法莫替丁
【药效类别】抗消化性溃疡病药>H2受体阻滞药类
【通用药名】FAMOTIDINE
【别　　名】ガスタ一, Famodil, Foxadul, Ganor, Gaster, Gastridine, Pepcid, Pepcidine, MK-208, Pepdul
【化学名称】N-[1-Amino-3-[[2-(diaminomethyleneamino)-1,3-thiazol-4-yl]methylsulfanyl]propylidene]sulfamide
【CA登记号】[76824-35-6]
【结 构 式】

【分 子 式】C₈H₁₅N₇O₂S₃
【分 子 量】337.45
【收录药典】JP14
【开发单位】山之内制药株式会社 (日本)
【首次上市】1985年，日本
【性　　状】类白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，水溶液呈弱碱性。易溶于稀乙酸，极微溶于水、乙醇，几乎不溶于氯仿、乙醚。mp163~164℃。
【用　　途】
　　抗溃疡药。可拮抗胃粘膜细胞的组胺H2受体而显示出强效而持久的胃酸分泌抑制作用。口服用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡，吻合口溃疡、反流性食管炎。口服或静注用于治疗上消化道出血(由消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃类所致)及卓-艾二氏综合征。本品具有安全范围(LD₅₀/ED₅₀)广，无抗雄激素作用和抑制药物代谢酶作用等特点。

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【推荐合成路线】^[l~3]

　　一、1,3-二氯-2-丙醇(2)的制备
　　在反应瓶中，加入浓盐酸55g(0.55mol)(化学纯，含量36.5%)，充分搅拌下，升温至30℃，滴加环氧氯丙烷47.2g(0.48mol)(含量93.6%，bp115~118℃)(约0.5h)，滴毕，继续保温搅拌1.5h。反应毕，静置分层，分出有机相，得(2)66.8g(含量92.39%，GLC)(无需精制，可直接用于下步反应)。
　　二、1,3-二氯丙酮(3)的制备
　　在反应瓶中，加入三氧化铬38.7g(0.39mol)、水58ml，搅拌溶解后，加入(2)68.5g (0.53mol)，冰水浴冷却至20℃，充分搅拌下，缓慢滴加浓硫酸77.4g(0.79mo1)和水25.8ml的溶液(约4ml，滴毕，继续搅拌2h。反应毕，用乙醚提取，回收溶剂，固化，得粗品(3)。用正己烷重结晶，得白色针状结晶53g(83.6%)(含量99.6%，GLC)，mp41~42℃。
　　三、2-胍基-4-氯甲基噻唑盐酸盐(4)的制备
　　在干燥反应瓶中，加入脒基硫脲18.1g(0.153mol)、(3)18g(0.142mol)和丙酮l00ml，于室温搅拌8h。反应毕，过滤，用少量丙酮洗涤，干燥，得(4)14.6g(45%)，mp188~190℃。
　　四、S-[(2-胍基-4-噻唑)甲基]异硫脲盐酸盐(5)的制备
　　在反应瓶中，加入(4)15g(0.66mol)，35%硫脲乙醇150ml，加热搅拌回流5h。反应毕，冷却，过滤，干燥，得粗品(5)。用丙酮重结晶，得精品(5)13g(65%)，mp216 ~218℃。
　　五、3-[(2-胍基-4-噻唑基)甲基硫基]丙腈(6)的制备
　　在反应瓶中，加入(5)7.6g(0.03mol)，3-氯丙腈3g(0.034mol)和40%乙醇 100ml，在氮气的保护下，于0~5℃搅拌并滴加1mol/L氢氧化钠溶液90ml，滴毕，保温搅拌10h。反应毕，过滤，干燥，得粗品(6)，用丙酮重结晶，得精品(6)3.5g(58%)，mp126~128℃。
　　六、3-[(2-胍基-4-噻唑)甲基硫基]丙亚胺酸甲酯(7)的制备
　　在反应瓶中，加入(6)4g(0.017mol)、甲醇-氯仿(1:2)70mol，冷至0~10℃，通入干燥氯化氢至饱和，密闭放置20h。反应毕，减压回收溶剂，剩余物倒入含碳酸钾9.4g的冰水62ml溶液中，析出结晶，用含20%甲醇的氯仿溶液60ml×3提取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，冷却，析出固体，得(7)3.9g(84%)，mp122~126℃。
　　七、法莫替丁(1)的合成
　　在反应瓶中，加入氨基磺酰胺44g(0.046mol)、(7)5.7g，和无水甲醇35ml，加热搅拌回流8h。反应毕，冷却，析出结晶，过滤，用少量冰水洗涤，干燥，得粗品(1)3.5g (50%)。将粗品(1)溶于20%盐酸溶液中(保持pH3.5~45)，冷冻，析出结晶，过滤，得(1)盐酸盐。将(l)盐酸盐溶于甲醇-水(1:1)溶液中，用20%氢氧化钠溶液调至pH8.8~9.5，冷冻，析出结晶，得类白色结晶性粉末精品(1)，mp162~163℃。
【光谱数据】^[3]
　　IR (KBr): 3410, 3405, 3376, 3300(NH, 胍基), 3240, 1530, 1290, 1150cm^-1。
　　¹H-NMR (D₂O): δ6.75(1H, 噻唑环C₅-H), 3.75(s, 2H, SCH₂), 2.82(t, 2H, CH₂S), 2.61(t, 2H, CH₂)。
　　MS: m/z 188(基峰), 155, 113。
【其它合成路线】
　　详见参考文献。

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【参考文献】
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　　〔3〕戴祥荣等.中国医药工业杂志, 1987, 18:250。
　　〔4〕ES 1989, 2007375(CA, 1991, 114:122381t)
　　〔5〕ES l990, 2012735(CA, 1991, 114:6494h)
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　　〔7〕ES 1989, 2007082(CA, 1990, 113:23l365r)
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　　〔10〕US 1989, 4835281(CA, 1990, 112:35843k)
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　　〔14〕ES 1985, 526303(CA, 1987, 107:39796s)
　　〔15〕ES 1986, 544816(CA, 1987, 107:77786w)
　　〔16〕ES 1986, 544597(CA, 1987, 107:77787x)
　　〔17〕ES 1986, 548521(CA, 1987, 107:77788y)
　　〔18〕ES 1987, 545913(CA, l987, 107:23670lh)
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　　〔20〕ES 1985, 532239(CA, 1987, 106:5010v)
　　〔21〕ES 1985, 536322(CA, 1987, 106:501lw)
　　〔22〕ES 1986, 545235(CA, 1987, 106:67295a)
　　〔23〕ES 1986, 549687(CA, 1987, 106:67335p)
　　〔24〕ES 1986, 548523(CA, 1987, 106:84591m)
　　〔25〕ES 1985, 542806(CA, 1987, 106:84592n)
　　〔26〕ES 1986, 549312(CA, 1987, 106:84595r)
　　〔27〕ES 1986, 540352(CA, 1987, 106:6730lz)
　　〔28〕ES 1986, 548679(CA, 1987, 106:18537x)
　　〔29〕ES 1985, 536803(CA, 1987, 106:18525s)
　　〔30〕ES 1986, 545510(CA, 1987, 106:50194u)
　　〔31〕ES 1985, 533615(CA, 1986, 105, 133874w)
　　〔32〕日本公开特许, 1981, 81-55383A2(CA, 1981, 95:203930n)
　　〔33〕Tamazawa K et al. J Labelled Compd. Radio-Pharm, 1983, 740:1193
　　〔34〕EP 1983, 87274(CA, 1984, 100:68313t)
　　〔35〕DOF 8, 14(1983)
　　〔36〕DOT 22, 143(1986)
　　〔37〕DE 2951675(1979); 3008056(1980)
　　〔38〕GB 2052478(1980); 2055800(1981)
　　〔39〕US 4283408
　　〔40〕药品说明书：Pepcid
　　〔41〕产权保护情况：Pepcid
　　〔42〕相关中文药品说明书：注射用法莫替丁
　　〔43〕Drug Monograph information：Famotidine

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