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【中文品名】盐酸表柔比星
【药效类别】抗肿瘤药
【通用药名】EPIRUBICIN HYDROCHLORIDE
【别 名】盐酸表阿霉素，Farmorubicin，4-epi-doxorubicin，4-epi-DX，4-epi-ADM
【化学名称】(8S-cis)-10-(3-Amino-2,3,6-trideoxy-α-L-arabinohexopyranosyl)oxy-7,8,9,l0-tetrahydro -6,8,11-trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-1-methoxy -5,12-naphthacenedione hydrochloride
【CA登记号】[56390-09-1]
【结 构 式】
【分 子 式】C27H29NO11·HCl
【分 子 量】579.98
【收录药典】
【开发单位】 Farmitalia Carlo Erba(意大利)
【首次上市】 1984年，意大利
【性 状】 桔红色结晶。溶于水、甲醇，不溶于乙醚、丙酮、三氯甲烷。 mp185℃(dec)。 [α]D20+274°(C=0.01，CH3OH)。
【用 途】 抗肿瘤药。用于治疗乳腺癌、恶性黑色素瘤、晚期直肠结肠癌、晚期肾癌、其它实体瘤及造血系统肿瘤，如恶性淋巴瘤
【推荐合成路线】[]
一、1-硝基-1-脱氧-L-葡糖醇和1-硝基-1-脱氧-L-甘露糖醇混合物(2)的制备
在干燥反应瓶中，加入L-阿拉伯糖100g(0.66mol)、无水甲醇200ml和硝基甲烷360ml，搅拌下，滴加甲醇钠50g(0.93mol)和无水甲醇600ml的溶液，滴毕，于室温继续搅拌50h。反应毕，在氮气保护下，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤。向湿品中加入冷甲醇 500ml，搅拌15min，过滤，滤饼依次用甲醇100ml、乙醚100ml洗涤。将滤饼溶于去离子水300ml中，经离子交换树脂柱[AG 50W-X4(H+)]700g，[洗脱剂：水1500ml]纯化。冷却，向剩余物中加入乙醇500ml，洗涤液减压浓缩直至固体出现为止(浓缩液约剩300ml)，再浓缩至浓缩液剩300ml (重复此操作过程两次以上)。剩余液于4℃放置过夜，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇洗至滤液几乎无色后，再用乙醚洗涤。在氮气保护下干燥得(2)86.4g(61%)(可直接用于下步反应)。
二、2,3,4,5,6-五-O-乙酰基-l-脱氧-l-硝基-L-甘露糖醇和2,3,4,5,6-五-O-乙酰基-l-脱氧-l-硝基-L-葡糖醇混合物(3)的制备
在反应瓶中，加入三氟化硼-乙醚液4ml 、(2)50g(0.237mol和乙酸酐400ml的溶液。于室温搅拌0.5h后，再加入三氟化硼-乙醚溶液2ml。继续搅拌直至反应完成(TLG跟踪反应进程。展开剂：三氯甲烷—丙酮（9:1）) 。反应毕，于1h内将反应液加入到搅拌的冰1L中(温度控制在0℃)。加毕，于4℃放置过夜。析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，自然干燥。得粗品(3)88.8g(89%)(可直接用于下步反应)。
三、3,4,5,6-四-乙酰基-1,2-二脱氧-1-硝基-L-阿拉伯型-己烯糖醇(4)的制备
在反应瓶中，加入(3)100g(0.24mol)，碳酸氢钠100g(1.19mol)川和甲苯800ml，在氮气保护下，于86℃搅拌2.5h。反应毕，趁热过滤，滤饼以热甲苯800ml洗涤，滤液于4℃放置过夜。析出结晶，得白色结晶粗品(4)84.3g(98%)，mp102~106℃，(直接用于下步反应)。用无水乙醇重结晶，得(4)，mp114~115℃，[α]D25-33.8°(C=5.10，CHCl3)。IR (CHCl3):1753，1667，1538，1365cm-1。1H-NMR(CDCl3): δ6.99, 7.09 (ABX，2H，Jtrans=13.5Hz，C1-H C2-H)，5.81(dd，1H，J2,3=4.0，J3,4=12.5和J=8.5Hz，C4-H)，5.18(m，1H，C5-H)，4.13，4.22(ABX, 2H，Jem=12.5，J5,6=4.0和2.5Hz，CH2OCOCH3)，2.02，2.04和2.12(4s，12H，OCOCH3)。
四、3,4,5,6-四乙酰基-1,2-二脱氧-1-硝基-L-阿拉伯型-己糖醇(5)的制备
在反应瓶中，加入(4)10.0g(27.6m mol)，乙酸乙酯700ml，10%Pd-clg，于室温常压通氢氢化至不吸氢为止。反应毕，过滤回收催化剂(套用)，滤液减压回收溶剂，冷却，析出结晶，得粗品(5)。用乙醚重结晶，得白色结晶(5)7.8g(78%)(可直接用于下步反应)。
五、甲基2-脱氧-α-L -阿拉伯型-己吡喃苷(6)的制备
在反应瓶中，加入(5)56.5g(0.16mol)，氢氧化钡八水合物140g(0.44mol)和水1.2L的溶液。于室温搅拌溶解，过滤除去少许不溶物，于10℃以下，将滤液缓慢滴加至浓硫酸90ml(1.63mol)和水1.5L的溶液中，于室温搅拌过夜。反应毕，向反应液中小心分次加入碳酸钡350g调至ph=7,过滤除去不溶物，滤液于50℃减压浓缩至干。向剩余物中加入甲苯适量共沸脱水后，减压回收甲苯后(此操作重复多次) 。将透明粘稠油状剩余物溶于无水甲醇1L中，加入甲醇15ml(须离子交换树脂[AG50W-X4，(H+)处理过，才可使用])。 在氮气保护下，于室温搅拌至反应完成(TLC跟踪反应进程，展开剂；三氯甲烷—甲醇—乙醇(95:25:2)) (约5d)。过滤，滤液通过氧化铝柱200g(洗脱剂:甲醇)纯化。洗提液减压回收溶剂至干，得液体剩余物，向剩余物中加入丙酮100ml，于4℃放置7d。过滤，滤饼用丙酮洗涤，得片状白色结晶(6) 8.2g(28.8%)，mp89~91℃，[α]D25=-132.63°(C =0.9922;H2O)。1H-NMR (CD3SOCD3):4.61，4.71(2d，2H，JCHOH=5Hz，2XOH)，4.63(d，1H，J1,2ax=35Hz，C1-H)，4.30(z，1H，J=6Hz，C6-OH)，3.20 3.60(m，4H，C3-H，C5-H和C6-2H)，3.18(s，3H，OCH3)，2.99(dt，1H，JCHOH=5和J3,4=J4,5=9Hz，C4-H)，1.42，1.85(2ddd，2H，Jgem=12.5，J1,2ax=3.5，J1,2eq3=1，J2qx,3=11.5，J2eq,3=5Hz，CH2-2)。
母液蒸发至干，再溶于无水甲醇，以适量阴离子交换树脂处理，通过氧化铝柱。浓缩洗脱液，丙酮中结晶，可得到(6)。此过程反复数次，直至(6)和异构体的混合物完全转为(6)。
六、2-脱氧-α-L-阿拉伯型-己吡喃苷-6-甲苯磺酸甲酯(7)的制备
在干燥反应瓶中，加入新重结晶的对甲苯磺酰氯1.5g(8m mol)，在氮气保护下，搅拌，缓慢加入用冰冷却至0~5℃的(6)1.4g(7.9m mol)和无水吡啶10ml的溶液，加毕，放置冰箱过夜。于30℃减至回收溶剂，冷却，剩余物经硅胶200g[甲苯-乙酸乙酯(1:1)]纯化，收集10ml为一组分，合并100~250部份，回收溶剂，冷却，静置，析出结晶。用乙醚重结晶，得(7)1.94g (74%)。mp115~116℃。[α]D25=-92.38°(C=1.0165，CH3OH)。IR(CHCl3): 3600(OH)，1364，1176cm-1(SO2)。1H-NMR(CDCl3): δ7.35，7.81(AA'BB'，4H，J0=9Hz，Ar-H)，4.72(d，1H，J1,2ax=3.5Hz，C1-H)，4.23- 4.37(ABX，2H，Jgem=11，J5,6vic=2和4THz，C6-2H)，3.90(2m，2H，C3-H和C5-H)，3.38(t，1H，J3,4=J4,5=9Hz，C4-H)，3.27(s，3H，OCH3)，2.82，3.17(br，2H，2XOH)，2.45(s，3H，CH3)，1.64，2.10(2ddd，2H，Jgem=12.5，Jl,2ax=3.5，Jl,2eq=1，J2ax,3=11.5，J2eq,3=5Hz，C2-2H)。
七、甲基-2,6-二脱氧-α-L-阿拉伯型-己吡喃苷(8)的制备
在干燥反应瓶中，加入氢化铝锂2.6g(68.5m mol)，在氮气保护下，加入(7)7.7g(23.2m mol)和无水四氢呋喃250ml的溶液。于室温搅拌70h。反应毕，小心加入乙酸乙酯100ml和水80ml，冰浴冷却，搅拌数分钟，用5mol/L盐酸调至pH6，过滤，滤液通过离子交换树脂柱[(AG501-X8)，洗脱剂：水200ml]纯化。合并洗提液，减压回收溶剂，冷却，向剩余物中加入二氧甲烷适量，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp92℃/6.7Pa馏份，得(8)2.22g(59%)。[α]D25=-142.21°(C= 1.3607，CHCl3)。IR(CHCl3): 3590，3400(OH )，l235cm-1。1H-NMR(CDCl3): δ4.72 (d，1H，J1,2ax=3.5Hz，C1-H)，3.85(m，1H，C3-H)，3.80(s，2H，2XOH)，3.60 (dq，1H，J4,5=9，J5,6=7Hz，C5-H)，3.31(s，3H，OCH3)，3.05(t，1H，J3,4=J4,5=9Hz，C4-H)，1.65，2.11(2ddd，2H，Jgem=12.5，J1,2ax=3.5，J1,2eq=1，J2ax,3=11.5，J2eq,3=5Hz，C2-2H)，1.27(d，3H，J=7Hz，C6-CH3)。
八、2,6-二脱氧-α-L-阿拉伯型-己吡喃苷3-对甲苯磺酸甲酯(9)的制备
在干燥反应瓶中，加入新重结晶的对甲苯磺酰氯5.7g(30m mol)，在氮气保护下，搅拌下缓慢加入冰冷却至0~5℃的(8)4.8g(29.5m mol)和无水吡啶371ml，加毕，放置过夜，于30℃减压回收溶剂，冷却，剩余物经硅胶柱750g，洗脱剂:甲苯-乙酸乙酯(7:3)]纯化。冷却，合并(9)组分洗提液 ，减压回收溶剂，冷却，析出结晶。得(9) 4.8g(51%)，mp84~85℃。[α]D25=-108.78°(C=1.0075，CHCl3)。IR (CHCl3): 3620，3520(OH)，1360，1175(SO2)cm-1。1H-NMR(CDCl3): δ7.36，7.83(AABB，4H，J0=8.5Hz，Ar-ff)，4.74(ddd，1H，J2ax,3=11.5，J2eq,3=5.5，J3,4=9Hz，C3-H)，4.66(d，1H，J1,2ax=3.5Hz，C1-H)，3.73(dq，1H，J4,5=9，J5,6=6Hz，C5-H)，3.28(dt，1H，JCHOH=3.5，J3,4=J4,5=9Hz，C4-H)，3.27(s，3H，OCH3)，2.55(d，1H，J=3.5Hz， C4-OH)，2.46(s，3H，CH3)，2.09(m，1H，Jgem=12.5，J1,2eq=1Hz，J2eq,3=5.5Hz，C2-2H，赤道H)，1.79(ddd，1H，Jgem=12.5，Jl,2ax=3.5，J2ax,3=11.5Hz，C2-2H，轴向H)，1.30(d，3H，J=6Hz，C6=CH3)。
九、3,4-脱水-2,6-二氧-α-L-核糖型-己吡喃苷(10)的制备
在干燥反应瓶中，加入新制备的经甲醇洗涤的离子交换树脂(AGl-744，OH-)(此树脂可参照Synthesis，1972，698的方法制备) 20ml，(9) 4.8g(15m mol)和无水甲醇250ml的溶液。在氮气保护下，于室温搅拌2h。反应毕，过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，得澄明液体粗品(10)1.9g(87%)(可直接用于下步反应)。减压蒸馏，收集bp50~60℃/6.67Pa的馏份，得(10)。[α]D25=-126.01°(C=1.0317，CHCl3)。IR (CHCl3): 3010，1240cm-1。1H-NMR (CDCl3): δ4.60(dd，1H，Jvic=3.5，和4Hz，C1-H)，4.12(q，1H，J=7Hz，C5-H)，3.31(s，3H，OCH3)，3.24 (m，1H，C3-H)，2.98(d，1H，J3,4=4.5Hz，C4-H)，2.09，2.11(2d，2H，Jvic=3.5 和4Hz，C2-2H)，1.46(d，3H，J=7Hz，C6-CH3)。
十、甲基-2,3,6-三脱氧-3-叠氮基-α-L -阿拉伯型-己吡喃苷(11)的制备
在反应瓶中，加入水0.25ml、(10)l.9g(13.2m mol)和乙-甲氧基乙醇40ml的溶液、氯化铵1.2g(22.4m mol)和叠氮钠2.6g(40m mol)。在氮气保护下，于100℃搅拌2h。反应毕，冷却至室温，减压蒸馏，回收bp40℃/133Pa的馏份 (此馏份为溶剂2-甲氧基乙醇)。剩余物用丙酮提取三次，合并有机层，减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱300g[洗脱剂:甲苯-乙酸乙酯(8:2)]纯化。合并洗提液，减压回收溶剂后，冷却，得澄明液体(11)2.0g(81%)，(可直接用于下步反应)。减压蒸馏，收集bp60~65℃/6.67Pa的馏份，得(11)[α]D25=-120.03°(C=1.2697，CHCl3)。IR(CHCl3): 3625，3600(OH)，2105，1127cm-1。1H-NMR(CDCl3): δ4.72(d，1H，Jl,2ax=3.5Hz，C1-H)，3.75(m，1H，C3-H)，3.68(dq，1H，J4,5= 9.5，J5,6=7Hz，C5-H)，3.32(s，3H，OCH3)，3.11(dt，1H，J3,4=J4,5=9.5，J4,OH= 3Hz，C4-H)，2.26(d，l H，J=3Hz，C4-OH )，2.16(ddd，1H，Jgem=13.，Jl,2eq=1，J2eq,3=5Hz，C2-2H，赤道H)，l .70(ddd，1H，Jgem=13，Jl,2ax=3.5，J2ax,3=12Hz，C2-2H，轴向H)，1.29(d，3H，J=7Hz，C1-CH3)。
十一、甲基-2,3,6-三脱氧-3-叠氮基-α-L-来苏-己吡喃苷(l2)的制备
在干燥反应瓶中，加入甲基磺酰氯0.55ml(7lmmol)、0℃下加入(11)277mg(1.48m mol)和无水吡啶6ml溶液，于0℃搅拌6h后，倒入冰水15ml中，搅拌至冰全溶，用乙酸乙酯提取3次，合并有机层，依次用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，冷却，析出结晶330mg 。(此结晶为3-叠氮-2，3，6-三脱氧-α-L-阿拉伯型-己吡喃苷4-甲基磺酸甲酯)
在另一反应瓶中，加入上步反应结晶330mg，苯甲酸钠540mg和无水N,N-二甲基甲酰胺25ml的溶液，在氮气保护下，于35℃搅拌28h。减压回收溶剂后，冷却，剩余物用三氯甲烷提取数次。合并有机层，回收溶剂后，冷却，剩余物经硅胶柱33g[洗脱剂:苯-乙酸乙酯(9:1)]纯化。合并洗提取，减压回收溶剂，冷却。向剩余物中加入0.1mol/L氢氧化钠的甲醇-水(4:l)溶液10ml，在氮气保护下，室温搅拌6.5h。反应毕，减压回收溶剂，剩余物用丙酮提取数次。合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp55~60℃(外温)/6.67Pa馏份，得(12)127mg(46%)。[α]D25=-145.29°(C=0.9099，CHCl3)。 IR(CHCl3): 3580(OH)，2105cm-1。1H-NMR (CDCl3): δ4.80(d，1H，J=3.5Hz，C1-H)，3.87(q，1H，J=7Hz)，C5-H)，3.60~3.80(m，2H，C3-H C4-H)，3.33(8，3H，OCH3)，1.80~2.20(m，3H，C2-2H和 OH)，1.27(d，3H，J=7Hz，C6-CH3)。
十二、甲基-2,3,6-三脱氧-3-氨基-α-L-来苏型-己吡喃苷(13)的制备
在反应瓶中，加入氧化铂300mg，(12)185mg(1m mol)和甲醇5ml的溶液。于室温常压下通氢氢化至不吸氢为止。过滤回收催化剂(套用)，滤液减压回收溶剂，析出白色固体，于bp50~60℃/16.67Pa下升华，得(13)146mg(96%)。用乙醚重结晶，得(13)，mp110~112℃，[α]D25=-161.01°(C=1.0024，H2O)。IR (CHCl3): 3580(OH)，1122，1050，978cm-1。1H-NMR(CDCl3): δ4.71(t, 1H, Jvic=2.5Hz, C1-H), 3.84(q, 1H, J5,6=7Hz, C5-H), 3.32(s, 3H, OCH3), 3.23, 3.38(2m, 2H, C4-H和C3-H), 1.68(m，5H，C2-2H，NH2和OH)，1.27(d，3H，J=7Hz，C6-CH)。
十三、2,3,6-三脱氧-3-三氟乙酰胺二基-α-L-来苏型-己吡喃苷(15)的制备
在反应瓶中，加入(13)0.805g(5m mol)、浓盐酸2g和乙醚25ml溶液，于0℃、搅拌下加入三氟乙酸酐4ml，于室温搅拌4h，反应毕，减压回收溶剂，冷却、析出固体，得粗品(14)1.8g。向粗品(14)中加甲醇60ml，于室温放置过夜。回收溶剂，冷却。向剩余物中加入乙醚-石油醚(30~60℃)适量，析出结晶，过滤，干燥，得(15)1.04g (80.9%)，mp108~109℃。[α]D25-148℃(C=0.5，CHCl3)。
十四、2,3,6-三脱氧-3-三氟乙酰氨基甲-α-L-对映-己吡喃苷-4-酮糖(16)的制备
在反应瓶中，加入高碘酸钾2.3g(10m mol)，碳酸钾0.25g(1.8m mol)，氧化铑0.12g(0.9m mol)和水40ml，搅拌溶解后，加入(15)2g(7.6m mol)和二氯甲烷40ml的溶液。于室温搅拌过夜。次日，再加入高碘酸钾2.3g(l0m mol)，碳酸钾0.25g(l.8m mol)，氧化姥0.12g(0.9m mol)，于室温继续搅拌6h。反应毕，静置，分出有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，冷却，析出固体，干燥，得(16)l .45g(74%)，mp77~ 80℃。IR(KBr): 1735，1700cm-1，1H-NMR(CDCl3): δ7.0(brs，1H，NH)，4.95(2d, 1H，J=12.5Hz, J1=6.0Hz，C3-H), 483(s，1H，WH=4.5Hz, C1-H)，4.37(d, 1H，J=6.5Hz，C5-H)，3.43(s，3H，CH3O)，2.88(m，1H，C2-H，Heq)，1.89(m，1H，C2-H，Hax)，1.31(d，3H，J=6.5Hz，C5-CH3)。
十五、2,3,6-三脱氧-3-三氟乙酰氨基-α-L-阿拉伯型-吡喃苷(17)的制备
在反应瓶中，加入(16)1g(3.9m mol)，二氧六环100ml和水10ml，搅拌溶解后，加入硼氢化钠0.1g(2.7m mol)。于5℃搅拌10min。反应毕，以[Dowex W-XZ(H+)]调至pH4，过滤，浓缩，冷却。剩余物用乙醇提取数次，合并提取液，回收溶剂，冷却，析出固体，得(17)0.65g (65%)，mp195~197℃。[α]D25=-110°(C=0.2，CH3OH)。
十六、2,3,6-三脱氧-3-三氧乙酰氨基-α-L-阿拉伯型-己吡喃糖(18)的制备
在反应瓶中，加(17)1g(3.8m mol)，20%乙酸5mol/L约6ml。于100℃搅拌2h。反应毕，被缩，冷却，析出固体，得粗品(18)。用甲醇-三氯甲烷(1:3)重结晶，得 (18)0.6g(66%)，mp202℃(dec)。[α]D25=-51°(放置2h后，[α]D25=-33.4℃（C=0.5，二氧六环）) 。
十七、2,3,6-三脱氧-3-三氟乙酰氨基-4-O-三氟乙酰基-α-L-阿拉伯型-己吡喃糖基氯(20)的制备
在干燥反应瓶中，加入(18)1g(3.8m mol)，无水乙醚20ml，三氟乙酸酐8ML，于0℃搅拌2h，室温搅拌1h。反应毕，回收溶剂后，冷却，析出固体，得粗品(19)。于0℃下，向粗品(19)中加入无水乙醚适量，通入干燥氯化氢至饱和后，于5℃放置过夜。反应毕，回收溶剂，析出固体，得(20)1.33g(100%)。1H-NMR (CDCl3): δ6.45(brs，1H，NH)，6.25(m，1H，WH=6.0Hz，C1-H)，4.6~5.2(m，2H，C3-H和C4-H)，4.2~4.6(m，1H，C5-H)，2.2~2.8(m，2H，C2-2H)，1.30(d，3H，J=6.0Hz，C5-CH3)。
十八、9-脱乙酰基-9-(2',2'-二甲基-4'-甲氧基二氧戊环-4'-基)柔红霉素酮(21)的制备
在反应瓶中，加入阿霉素酮1g(2.4m mol)，二氧六环10ml，搅拌溶解后，加入三氯甲烷200ml，二甲氧基丙烷80m1，对甲苯磺酸-水合物0.17g。于室温搅拌24h，向反应液中加入碳酸氢钠0.37g，搅拌数分钟，静置，分出有机层，水洗至pH7。回收溶剂后，冷却。剩余物经硅酸柱[洗脱剂:三氯甲烷-丙酮(10:1)]纯化。合并洗提液，浓缩，冷却，析出固体，得(21)0.48g(36%)。 MS(DIS):M486(m+)，454，450，438，131。
十九、盐酸表柔比星(1)的合成
在干燥反应瓶中，加入(21)0.7g(1.44mmol)、二氯甲烷35ml，搅拌溶解后，加入氧化汞1.4g(6.5m mol)，溴化亚汞0.35g(1.2m mol)，0.3nm分子筛4g。于室温搅拌过夜[在反应过程中第一、第三小时每次加入(20)0.35g(1m mol)]，加入三氯甲烷50ml，过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，向剩余物中加入甲醇适量，回流15min后，回收尽溶剂。冷却，剩余物经硅胶柱[洗脱剂:氯仿-苯-甲醇(100:20:4)]纯化。收集R+0.26的部份，(TLC检测：展开剂：氯仿—丙酮（4：1）) 减压浓缩至干，冷却，剩余物析出固体，得粗品(1)的游离碱。向该游离碱中加入0.1mol/L氢氧化钠50ml，丙酮10ml，于室温搅拌0.5h后，0.1mol/L盐酸调至pH8.4，用三氯甲烷提取数次后，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，向剩余物中加入0.1mol/L盐酸50ml，于室温放置36h。用三氯甲烷提取数次后，分出水层。向水层中加入三氯甲烷50ml，于搅拌下缓慢用0.1mol/L氢氧化钠溶液调至pH8.2。分出有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，小心加入盐酸的甲醇溶液，析出红色沉淀。过滤，用乙醚洗涤，真空干燥。得(1)0.4g (48%)，mp185℃(dec)，[α]D25= +274°(C=0.01，CH3OH)。
【光谱数据】[2]
UV (CH3OH):λmax529, 496, 478, 288, 252, 233nm
IR(KBr): 3333, 2907, 1724, 1620, 1585, 1527, 1418, 1285, 12367, 1214, 1111, 1069, 990, 911
【其它合成路线】
详见参考文献[1]。
【参考文献】
〔1〕Grethe G et al. J Org Chem, 1981, 48:5309
〔2〕Arcamone F et al. J Med Chem, 1975, 18:703
〔3〕Sowden JC et al. J Am Chem Soc, l974, 69:1963
〔4〕Sowen JC et al. J Am Chem Soc, I974, 69:1048
〔5〕DE I975, 2510866(CA, 1976, 84:31375q)
〔6〕Penco S. Process Biochem, l980, 15:12
〔7〕CA 1979, 1046507(CA, 1979, 90:187289z)
〔8〕DE 2618822(1979)
〔9〕DOF 10, 420(1985)
〔10〕DOT 24, 540(1988)
【药效类别】抗肿瘤药
【通用药名】EPIRUBICIN HYDROCHLORIDE
【别 名】盐酸表阿霉素，Farmorubicin，4-epi-doxorubicin，4-epi-DX，4-epi-ADM
【化学名称】(8S-cis)-10-(3-Amino-2,3,6-trideoxy-α-L-arabinohexopyranosyl)oxy-7,8,9,l0-tetrahydro -6,8,11-trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-1-methoxy -5,12-naphthacenedione hydrochloride
【CA登记号】[56390-09-1]
【结 构 式】
【分 子 式】C27H29NO11·HCl
【分 子 量】579.98
【收录药典】
【开发单位】 Farmitalia Carlo Erba(意大利)
【首次上市】 1984年，意大利
【性 状】 桔红色结晶。溶于水、甲醇，不溶于乙醚、丙酮、三氯甲烷。 mp185℃(dec)。 [α]D20+274°(C=0.01，CH3OH)。
【用 途】 抗肿瘤药。用于治疗乳腺癌、恶性黑色素瘤、晚期直肠结肠癌、晚期肾癌、其它实体瘤及造血系统肿瘤，如恶性淋巴瘤
【推荐合成路线】[]
一、1-硝基-1-脱氧-L-葡糖醇和1-硝基-1-脱氧-L-甘露糖醇混合物(2)的制备
在干燥反应瓶中，加入L-阿拉伯糖100g(0.66mol)、无水甲醇200ml和硝基甲烷360ml，搅拌下，滴加甲醇钠50g(0.93mol)和无水甲醇600ml的溶液，滴毕，于室温继续搅拌50h。反应毕，在氮气保护下，过滤，滤饼用冷甲醇洗涤。向湿品中加入冷甲醇 500ml，搅拌15min，过滤，滤饼依次用甲醇100ml、乙醚100ml洗涤。将滤饼溶于去离子水300ml中，经离子交换树脂柱[AG 50W-X4(H+)]700g，[洗脱剂：水1500ml]纯化。冷却，向剩余物中加入乙醇500ml，洗涤液减压浓缩直至固体出现为止(浓缩液约剩300ml)，再浓缩至浓缩液剩300ml (重复此操作过程两次以上)。剩余液于4℃放置过夜，析出固体，过滤，滤饼用冷乙醇洗至滤液几乎无色后，再用乙醚洗涤。在氮气保护下干燥得(2)86.4g(61%)(可直接用于下步反应)。
二、2,3,4,5,6-五-O-乙酰基-l-脱氧-l-硝基-L-甘露糖醇和2,3,4,5,6-五-O-乙酰基-l-脱氧-l-硝基-L-葡糖醇混合物(3)的制备
在反应瓶中，加入三氟化硼-乙醚液4ml 、(2)50g(0.237mol和乙酸酐400ml的溶液。于室温搅拌0.5h后，再加入三氟化硼-乙醚溶液2ml。继续搅拌直至反应完成(TLG跟踪反应进程。展开剂：三氯甲烷—丙酮（9:1）) 。反应毕，于1h内将反应液加入到搅拌的冰1L中(温度控制在0℃)。加毕，于4℃放置过夜。析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，自然干燥。得粗品(3)88.8g(89%)(可直接用于下步反应)。
三、3,4,5,6-四-乙酰基-1,2-二脱氧-1-硝基-L-阿拉伯型-己烯糖醇(4)的制备
在反应瓶中，加入(3)100g(0.24mol)，碳酸氢钠100g(1.19mol)川和甲苯800ml，在氮气保护下，于86℃搅拌2.5h。反应毕，趁热过滤，滤饼以热甲苯800ml洗涤，滤液于4℃放置过夜。析出结晶，得白色结晶粗品(4)84.3g(98%)，mp102~106℃，(直接用于下步反应)。用无水乙醇重结晶，得(4)，mp114~115℃，[α]D25-33.8°(C=5.10，CHCl3)。IR (CHCl3):1753，1667，1538，1365cm-1。1H-NMR(CDCl3): δ6.99, 7.09 (ABX，2H，Jtrans=13.5Hz，C1-H C2-H)，5.81(dd，1H，J2,3=4.0，J3,4=12.5和J=8.5Hz，C4-H)，5.18(m，1H，C5-H)，4.13，4.22(ABX, 2H，Jem=12.5，J5,6=4.0和2.5Hz，CH2OCOCH3)，2.02，2.04和2.12(4s，12H，OCOCH3)。
四、3,4,5,6-四乙酰基-1,2-二脱氧-1-硝基-L-阿拉伯型-己糖醇(5)的制备
在反应瓶中，加入(4)10.0g(27.6m mol)，乙酸乙酯700ml，10%Pd-clg，于室温常压通氢氢化至不吸氢为止。反应毕，过滤回收催化剂(套用)，滤液减压回收溶剂，冷却，析出结晶，得粗品(5)。用乙醚重结晶，得白色结晶(5)7.8g(78%)(可直接用于下步反应)。
五、甲基2-脱氧-α-L -阿拉伯型-己吡喃苷(6)的制备
在反应瓶中，加入(5)56.5g(0.16mol)，氢氧化钡八水合物140g(0.44mol)和水1.2L的溶液。于室温搅拌溶解，过滤除去少许不溶物，于10℃以下，将滤液缓慢滴加至浓硫酸90ml(1.63mol)和水1.5L的溶液中，于室温搅拌过夜。反应毕，向反应液中小心分次加入碳酸钡350g调至ph=7,过滤除去不溶物，滤液于50℃减压浓缩至干。向剩余物中加入甲苯适量共沸脱水后，减压回收甲苯后(此操作重复多次) 。将透明粘稠油状剩余物溶于无水甲醇1L中，加入甲醇15ml(须离子交换树脂[AG50W-X4，(H+)处理过，才可使用])。 在氮气保护下，于室温搅拌至反应完成(TLC跟踪反应进程，展开剂；三氯甲烷—甲醇—乙醇(95:25:2)) (约5d)。过滤，滤液通过氧化铝柱200g(洗脱剂:甲醇)纯化。洗提液减压回收溶剂至干，得液体剩余物，向剩余物中加入丙酮100ml，于4℃放置7d。过滤，滤饼用丙酮洗涤，得片状白色结晶(6) 8.2g(28.8%)，mp89~91℃，[α]D25=-132.63°(C =0.9922;H2O)。1H-NMR (CD3SOCD3):4.61，4.71(2d，2H，JCHOH=5Hz，2XOH)，4.63(d，1H，J1,2ax=35Hz，C1-H)，4.30(z，1H，J=6Hz，C6-OH)，3.20 3.60(m，4H，C3-H，C5-H和C6-2H)，3.18(s，3H，OCH3)，2.99(dt，1H，JCHOH=5和J3,4=J4,5=9Hz，C4-H)，1.42，1.85(2ddd，2H，Jgem=12.5，J1,2ax=3.5，J1,2eq3=1，J2qx,3=11.5，J2eq,3=5Hz，CH2-2)。
母液蒸发至干，再溶于无水甲醇，以适量阴离子交换树脂处理，通过氧化铝柱。浓缩洗脱液，丙酮中结晶，可得到(6)。此过程反复数次，直至(6)和异构体的混合物完全转为(6)。
六、2-脱氧-α-L-阿拉伯型-己吡喃苷-6-甲苯磺酸甲酯(7)的制备
在干燥反应瓶中，加入新重结晶的对甲苯磺酰氯1.5g(8m mol)，在氮气保护下，搅拌，缓慢加入用冰冷却至0~5℃的(6)1.4g(7.9m mol)和无水吡啶10ml的溶液，加毕，放置冰箱过夜。于30℃减至回收溶剂，冷却，剩余物经硅胶200g[甲苯-乙酸乙酯(1:1)]纯化，收集10ml为一组分，合并100~250部份，回收溶剂，冷却，静置，析出结晶。用乙醚重结晶，得(7)1.94g (74%)。mp115~116℃。[α]D25=-92.38°(C=1.0165，CH3OH)。IR(CHCl3): 3600(OH)，1364，1176cm-1(SO2)。1H-NMR(CDCl3): δ7.35，7.81(AA'BB'，4H，J0=9Hz，Ar-H)，4.72(d，1H，J1,2ax=3.5Hz，C1-H)，4.23- 4.37(ABX，2H，Jgem=11，J5,6vic=2和4THz，C6-2H)，3.90(2m，2H，C3-H和C5-H)，3.38(t，1H，J3,4=J4,5=9Hz，C4-H)，3.27(s，3H，OCH3)，2.82，3.17(br，2H，2XOH)，2.45(s，3H，CH3)，1.64，2.10(2ddd，2H，Jgem=12.5，Jl,2ax=3.5，Jl,2eq=1，J2ax,3=11.5，J2eq,3=5Hz，C2-2H)。
七、甲基-2,6-二脱氧-α-L-阿拉伯型-己吡喃苷(8)的制备
在干燥反应瓶中，加入氢化铝锂2.6g(68.5m mol)，在氮气保护下，加入(7)7.7g(23.2m mol)和无水四氢呋喃250ml的溶液。于室温搅拌70h。反应毕，小心加入乙酸乙酯100ml和水80ml，冰浴冷却，搅拌数分钟，用5mol/L盐酸调至pH6，过滤，滤液通过离子交换树脂柱[(AG501-X8)，洗脱剂：水200ml]纯化。合并洗提液，减压回收溶剂，冷却，向剩余物中加入二氧甲烷适量，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp92℃/6.7Pa馏份，得(8)2.22g(59%)。[α]D25=-142.21°(C= 1.3607，CHCl3)。IR(CHCl3): 3590，3400(OH )，l235cm-1。1H-NMR(CDCl3): δ4.72 (d，1H，J1,2ax=3.5Hz，C1-H)，3.85(m，1H，C3-H)，3.80(s，2H，2XOH)，3.60 (dq，1H，J4,5=9，J5,6=7Hz，C5-H)，3.31(s，3H，OCH3)，3.05(t，1H，J3,4=J4,5=9Hz，C4-H)，1.65，2.11(2ddd，2H，Jgem=12.5，J1,2ax=3.5，J1,2eq=1，J2ax,3=11.5，J2eq,3=5Hz，C2-2H)，1.27(d，3H，J=7Hz，C6-CH3)。
八、2,6-二脱氧-α-L-阿拉伯型-己吡喃苷3-对甲苯磺酸甲酯(9)的制备
在干燥反应瓶中，加入新重结晶的对甲苯磺酰氯5.7g(30m mol)，在氮气保护下，搅拌下缓慢加入冰冷却至0~5℃的(8)4.8g(29.5m mol)和无水吡啶371ml，加毕，放置过夜，于30℃减压回收溶剂，冷却，剩余物经硅胶柱750g，洗脱剂:甲苯-乙酸乙酯(7:3)]纯化。冷却，合并(9)组分洗提液 ，减压回收溶剂，冷却，析出结晶。得(9) 4.8g(51%)，mp84~85℃。[α]D25=-108.78°(C=1.0075，CHCl3)。IR (CHCl3): 3620，3520(OH)，1360，1175(SO2)cm-1。1H-NMR(CDCl3): δ7.36，7.83(AABB，4H，J0=8.5Hz，Ar-ff)，4.74(ddd，1H，J2ax,3=11.5，J2eq,3=5.5，J3,4=9Hz，C3-H)，4.66(d，1H，J1,2ax=3.5Hz，C1-H)，3.73(dq，1H，J4,5=9，J5,6=6Hz，C5-H)，3.28(dt，1H，JCHOH=3.5，J3,4=J4,5=9Hz，C4-H)，3.27(s，3H，OCH3)，2.55(d，1H，J=3.5Hz， C4-OH)，2.46(s，3H，CH3)，2.09(m，1H，Jgem=12.5，J1,2eq=1Hz，J2eq,3=5.5Hz，C2-2H，赤道H)，1.79(ddd，1H，Jgem=12.5，Jl,2ax=3.5，J2ax,3=11.5Hz，C2-2H，轴向H)，1.30(d，3H，J=6Hz，C6=CH3)。
九、3,4-脱水-2,6-二氧-α-L-核糖型-己吡喃苷(10)的制备
在干燥反应瓶中，加入新制备的经甲醇洗涤的离子交换树脂(AGl-744，OH-)(此树脂可参照Synthesis，1972，698的方法制备) 20ml，(9) 4.8g(15m mol)和无水甲醇250ml的溶液。在氮气保护下，于室温搅拌2h。反应毕，过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，得澄明液体粗品(10)1.9g(87%)(可直接用于下步反应)。减压蒸馏，收集bp50~60℃/6.67Pa的馏份，得(10)。[α]D25=-126.01°(C=1.0317，CHCl3)。IR (CHCl3): 3010，1240cm-1。1H-NMR (CDCl3): δ4.60(dd，1H，Jvic=3.5，和4Hz，C1-H)，4.12(q，1H，J=7Hz，C5-H)，3.31(s，3H，OCH3)，3.24 (m，1H，C3-H)，2.98(d，1H，J3,4=4.5Hz，C4-H)，2.09，2.11(2d，2H，Jvic=3.5 和4Hz，C2-2H)，1.46(d，3H，J=7Hz，C6-CH3)。
十、甲基-2,3,6-三脱氧-3-叠氮基-α-L -阿拉伯型-己吡喃苷(11)的制备
在反应瓶中，加入水0.25ml、(10)l.9g(13.2m mol)和乙-甲氧基乙醇40ml的溶液、氯化铵1.2g(22.4m mol)和叠氮钠2.6g(40m mol)。在氮气保护下，于100℃搅拌2h。反应毕，冷却至室温，减压蒸馏，回收bp40℃/133Pa的馏份 (此馏份为溶剂2-甲氧基乙醇)。剩余物用丙酮提取三次，合并有机层，减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱300g[洗脱剂:甲苯-乙酸乙酯(8:2)]纯化。合并洗提液，减压回收溶剂后，冷却，得澄明液体(11)2.0g(81%)，(可直接用于下步反应)。减压蒸馏，收集bp60~65℃/6.67Pa的馏份，得(11)[α]D25=-120.03°(C=1.2697，CHCl3)。IR(CHCl3): 3625，3600(OH)，2105，1127cm-1。1H-NMR(CDCl3): δ4.72(d，1H，Jl,2ax=3.5Hz，C1-H)，3.75(m，1H，C3-H)，3.68(dq，1H，J4,5= 9.5，J5,6=7Hz，C5-H)，3.32(s，3H，OCH3)，3.11(dt，1H，J3,4=J4,5=9.5，J4,OH= 3Hz，C4-H)，2.26(d，l H，J=3Hz，C4-OH )，2.16(ddd，1H，Jgem=13.，Jl,2eq=1，J2eq,3=5Hz，C2-2H，赤道H)，l .70(ddd，1H，Jgem=13，Jl,2ax=3.5，J2ax,3=12Hz，C2-2H，轴向H)，1.29(d，3H，J=7Hz，C1-CH3)。
十一、甲基-2,3,6-三脱氧-3-叠氮基-α-L-来苏-己吡喃苷(l2)的制备
在干燥反应瓶中，加入甲基磺酰氯0.55ml(7lmmol)、0℃下加入(11)277mg(1.48m mol)和无水吡啶6ml溶液，于0℃搅拌6h后，倒入冰水15ml中，搅拌至冰全溶，用乙酸乙酯提取3次，合并有机层，依次用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压蒸馏回收溶剂，冷却，析出结晶330mg 。(此结晶为3-叠氮-2，3，6-三脱氧-α-L-阿拉伯型-己吡喃苷4-甲基磺酸甲酯)
在另一反应瓶中，加入上步反应结晶330mg，苯甲酸钠540mg和无水N,N-二甲基甲酰胺25ml的溶液，在氮气保护下，于35℃搅拌28h。减压回收溶剂后，冷却，剩余物用三氯甲烷提取数次。合并有机层，回收溶剂后，冷却，剩余物经硅胶柱33g[洗脱剂:苯-乙酸乙酯(9:1)]纯化。合并洗提取，减压回收溶剂，冷却。向剩余物中加入0.1mol/L氢氧化钠的甲醇-水(4:l)溶液10ml，在氮气保护下，室温搅拌6.5h。反应毕，减压回收溶剂，剩余物用丙酮提取数次。合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp55~60℃(外温)/6.67Pa馏份，得(12)127mg(46%)。[α]D25=-145.29°(C=0.9099，CHCl3)。 IR(CHCl3): 3580(OH)，2105cm-1。1H-NMR (CDCl3): δ4.80(d，1H，J=3.5Hz，C1-H)，3.87(q，1H，J=7Hz)，C5-H)，3.60~3.80(m，2H，C3-H C4-H)，3.33(8，3H，OCH3)，1.80~2.20(m，3H，C2-2H和 OH)，1.27(d，3H，J=7Hz，C6-CH3)。
十二、甲基-2,3,6-三脱氧-3-氨基-α-L-来苏型-己吡喃苷(13)的制备
在反应瓶中，加入氧化铂300mg，(12)185mg(1m mol)和甲醇5ml的溶液。于室温常压下通氢氢化至不吸氢为止。过滤回收催化剂(套用)，滤液减压回收溶剂，析出白色固体，于bp50~60℃/16.67Pa下升华，得(13)146mg(96%)。用乙醚重结晶，得(13)，mp110~112℃，[α]D25=-161.01°(C=1.0024，H2O)。IR (CHCl3): 3580(OH)，1122，1050，978cm-1。1H-NMR(CDCl3): δ4.71(t, 1H, Jvic=2.5Hz, C1-H), 3.84(q, 1H, J5,6=7Hz, C5-H), 3.32(s, 3H, OCH3), 3.23, 3.38(2m, 2H, C4-H和C3-H), 1.68(m，5H，C2-2H，NH2和OH)，1.27(d，3H，J=7Hz，C6-CH)。
十三、2,3,6-三脱氧-3-三氟乙酰胺二基-α-L-来苏型-己吡喃苷(15)的制备
在反应瓶中，加入(13)0.805g(5m mol)、浓盐酸2g和乙醚25ml溶液，于0℃、搅拌下加入三氟乙酸酐4ml，于室温搅拌4h，反应毕，减压回收溶剂，冷却、析出固体，得粗品(14)1.8g。向粗品(14)中加甲醇60ml，于室温放置过夜。回收溶剂，冷却。向剩余物中加入乙醚-石油醚(30~60℃)适量，析出结晶，过滤，干燥，得(15)1.04g (80.9%)，mp108~109℃。[α]D25-148℃(C=0.5，CHCl3)。
十四、2,3,6-三脱氧-3-三氟乙酰氨基甲-α-L-对映-己吡喃苷-4-酮糖(16)的制备
在反应瓶中，加入高碘酸钾2.3g(10m mol)，碳酸钾0.25g(1.8m mol)，氧化铑0.12g(0.9m mol)和水40ml，搅拌溶解后，加入(15)2g(7.6m mol)和二氯甲烷40ml的溶液。于室温搅拌过夜。次日，再加入高碘酸钾2.3g(l0m mol)，碳酸钾0.25g(l.8m mol)，氧化姥0.12g(0.9m mol)，于室温继续搅拌6h。反应毕，静置，分出有机层，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，冷却，析出固体，干燥，得(16)l .45g(74%)，mp77~ 80℃。IR(KBr): 1735，1700cm-1，1H-NMR(CDCl3): δ7.0(brs，1H，NH)，4.95(2d, 1H，J=12.5Hz, J1=6.0Hz，C3-H), 483(s，1H，WH=4.5Hz, C1-H)，4.37(d, 1H，J=6.5Hz，C5-H)，3.43(s，3H，CH3O)，2.88(m，1H，C2-H，Heq)，1.89(m，1H，C2-H，Hax)，1.31(d，3H，J=6.5Hz，C5-CH3)。
十五、2,3,6-三脱氧-3-三氟乙酰氨基-α-L-阿拉伯型-吡喃苷(17)的制备
在反应瓶中，加入(16)1g(3.9m mol)，二氧六环100ml和水10ml，搅拌溶解后，加入硼氢化钠0.1g(2.7m mol)。于5℃搅拌10min。反应毕，以[Dowex W-XZ(H+)]调至pH4，过滤，浓缩，冷却。剩余物用乙醇提取数次，合并提取液，回收溶剂，冷却，析出固体，得(17)0.65g (65%)，mp195~197℃。[α]D25=-110°(C=0.2，CH3OH)。
十六、2,3,6-三脱氧-3-三氧乙酰氨基-α-L-阿拉伯型-己吡喃糖(18)的制备
在反应瓶中，加(17)1g(3.8m mol)，20%乙酸5mol/L约6ml。于100℃搅拌2h。反应毕，被缩，冷却，析出固体，得粗品(18)。用甲醇-三氯甲烷(1:3)重结晶，得 (18)0.6g(66%)，mp202℃(dec)。[α]D25=-51°(放置2h后，[α]D25=-33.4℃（C=0.5，二氧六环）) 。
十七、2,3,6-三脱氧-3-三氟乙酰氨基-4-O-三氟乙酰基-α-L-阿拉伯型-己吡喃糖基氯(20)的制备
在干燥反应瓶中，加入(18)1g(3.8m mol)，无水乙醚20ml，三氟乙酸酐8ML，于0℃搅拌2h，室温搅拌1h。反应毕，回收溶剂后，冷却，析出固体，得粗品(19)。于0℃下，向粗品(19)中加入无水乙醚适量，通入干燥氯化氢至饱和后，于5℃放置过夜。反应毕，回收溶剂，析出固体，得(20)1.33g(100%)。1H-NMR (CDCl3): δ6.45(brs，1H，NH)，6.25(m，1H，WH=6.0Hz，C1-H)，4.6~5.2(m，2H，C3-H和C4-H)，4.2~4.6(m，1H，C5-H)，2.2~2.8(m，2H，C2-2H)，1.30(d，3H，J=6.0Hz，C5-CH3)。
十八、9-脱乙酰基-9-(2',2'-二甲基-4'-甲氧基二氧戊环-4'-基)柔红霉素酮(21)的制备
在反应瓶中，加入阿霉素酮1g(2.4m mol)，二氧六环10ml，搅拌溶解后，加入三氯甲烷200ml，二甲氧基丙烷80m1，对甲苯磺酸-水合物0.17g。于室温搅拌24h，向反应液中加入碳酸氢钠0.37g，搅拌数分钟，静置，分出有机层，水洗至pH7。回收溶剂后，冷却。剩余物经硅酸柱[洗脱剂:三氯甲烷-丙酮(10:1)]纯化。合并洗提液，浓缩，冷却，析出固体，得(21)0.48g(36%)。 MS(DIS):M486(m+)，454，450，438，131。
十九、盐酸表柔比星(1)的合成
在干燥反应瓶中，加入(21)0.7g(1.44mmol)、二氯甲烷35ml，搅拌溶解后，加入氧化汞1.4g(6.5m mol)，溴化亚汞0.35g(1.2m mol)，0.3nm分子筛4g。于室温搅拌过夜[在反应过程中第一、第三小时每次加入(20)0.35g(1m mol)]，加入三氯甲烷50ml，过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，向剩余物中加入甲醇适量，回流15min后，回收尽溶剂。冷却，剩余物经硅胶柱[洗脱剂:氯仿-苯-甲醇(100:20:4)]纯化。收集R+0.26的部份，(TLC检测：展开剂：氯仿—丙酮（4：1）) 减压浓缩至干，冷却，剩余物析出固体，得粗品(1)的游离碱。向该游离碱中加入0.1mol/L氢氧化钠50ml，丙酮10ml，于室温搅拌0.5h后，0.1mol/L盐酸调至pH8.4，用三氯甲烷提取数次后，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，向剩余物中加入0.1mol/L盐酸50ml，于室温放置36h。用三氯甲烷提取数次后，分出水层。向水层中加入三氯甲烷50ml，于搅拌下缓慢用0.1mol/L氢氧化钠溶液调至pH8.2。分出有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，小心加入盐酸的甲醇溶液，析出红色沉淀。过滤，用乙醚洗涤，真空干燥。得(1)0.4g (48%)，mp185℃(dec)，[α]D25= +274°(C=0.01，CH3OH)。
【光谱数据】[2]
UV (CH3OH):λmax529, 496, 478, 288, 252, 233nm
IR(KBr): 3333, 2907, 1724, 1620, 1585, 1527, 1418, 1285, 12367, 1214, 1111, 1069, 990, 911
【其它合成路线】
详见参考文献[1]。
【参考文献】
〔1〕Grethe G et al. J Org Chem, 1981, 48:5309
〔2〕Arcamone F et al. J Med Chem, 1975, 18:703
〔3〕Sowden JC et al. J Am Chem Soc, l974, 69:1963
〔4〕Sowen JC et al. J Am Chem Soc, I974, 69:1048
〔5〕DE I975, 2510866(CA, 1976, 84:31375q)
〔6〕Penco S. Process Biochem, l980, 15:12
〔7〕CA 1979, 1046507(CA, 1979, 90:187289z)
〔8〕DE 2618822(1979)
〔9〕DOF 10, 420(1985)
〔10〕DOT 24, 540(1988)
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