TOLRESTAT

【中文品名】托瑞司他
【药效类别】醛糖还原酶抑制药
【通用药名】TOLRESTAT
【别　　名】Alredase, Tolrestatin, AY27773
【化学名称】Glycine, N-[[6-methoxy-5-(trifluoromethyl)-1-naphthalenyl]thioxomethyl]-N-methyl-
【CA登记号】[82964-04-3]
【结 构 式】

【分 子 式】C₁₄H₁₄F₃NO₃S
【分 子 量】357.35
【收录药典】
【开发单位】Ayerst (加拿大)
【首次上市】1989年，爱尔兰
【性　　状】白色结晶。 mp164~165℃。
【用　　途】醛糖还原酶抑制剂。用于治疗糖尿病并发症。可制止甚至逆转轻度糖尿病性神经病的进展。
　　

---

【推荐合成路线】^[1~3]

　　一、6-甲氧基-1-萘甲酸甲酯(3)的制备
　　在反应瓶中，加入3-呋喃甲酸112g(1.0mol)和苯甲醚1kg(9.2mol)，于搅拌下，分次加入三氯化铝300g(2.3mol)(温度控制在60~70℃)，加毕，于65~67℃搅拌至无氯化氢气体放出为止后，再向反应液中分三次加入三氯化铝66g(0.5mol)，继续于65~67℃加热搅拌过夜。反应毕，将反应液倒入10%硫酸2L和碎冰1kg的混和物中，搅拌1d后，加入乙醚1L，分出有机层，用5%的硫酸钠溶液提取后，再用5%氢氧化钠溶液提取，合并提取液，用浓盐酸调至pH1~2，析出固体，过滤，干燥，得粗品(2)。向(2)中加入甲醇1.0L，浓硫酸20ml，加热搅拌回流6h。冷却，倒入适量水中，分出有机层，水层用乙醚提取数次，合并有机层，依次用5%氢氧化钠溶液、水洗涤至pH7，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，减压蒸馏，收集bp138~144℃/0.27kPa馏份（冷却固化后，用乙醇重结晶，mp44~45℃），得(3)59g((27.3%)。
　　二、 5-碘-6-甲氧基-1-萘甲酸甲酯(4)的制备
　　在反应瓶中，加入(3)15g(69.4m mol)、80%乙酸溶液110ml和浓硫酸0.97ml，于搅拌下，再加入碘7.08g(27.8mmol)和碘酸2.78g(15.8m mol)，于50℃搅拌5h。反应毕，冷却，将反应液倒入100ml水中，向溶液中加入亚硫酸氢钠，搅拌0.5h。析出结晶，过滤，水洗，干燥，得粗品(4)。用乙醇重结晶，得(4)7.1g(30%)，mp98~99℃。
　　三、5-三氟甲基-6-甲氧基-1-萘甲酸甲酯(5)的制备
　　在高压釜中，加入(4)10.26g(30m mol)、碘化三氟甲烷12g(61.2mol)，新制备的铜粉5.7g和吡啶45ml，于120℃搅拌20h。反应毕，冷却至室温，加入适量乙醚和乙酸乙酯，过滤，除去不溶物，滤液依次用1mol/L盐酸、水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂后，析出固体，得粗品(5)。用乙醇重结晶，得(5)7.9g(93%)，mp79~80℃。
　　四、5-三氟甲基-6-甲氧基-1-萘甲酸(6)的制备
　　在反应瓶中，加入(5)6.3g(27m mol)、1mol/L氢氧化钠水溶液34.12ml和甲醇100ml，于室温搅拌4h。反应毕，反应液用1mol/L盐酸调至pH7，回收甲醇后，再用 1mol/L盐酸调至pH2，析出固体，过滤，干燥，得(6)6.0g(82%)，mp218~ 219℃。
　　五、N-[(5-三氟甲基-6-甲氧基-1-萘基)羰基]-N-甲基甘氨酸甲酯(7)的制备
　　在反应瓶中，加入(6)10.7g(39.8m mol)，氯化亚砜100ml(1.0mol)和干燥N,N-二甲基甲酰胺5胺，加热搅拌回流20min后，蒸出过量的亚硫酰氯，向剩余物中加入吡啶10ml，搅拌溶解后，冷却至0~5℃，分次加入N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐11.1g(79.6m mol)，于20℃搅拌2h、回流1h，减压回收吡啶。向油状剩余物中加入适量水，用乙酸乙酯150ml×3提取，合并有机层，依次用1mol/L盐酸、饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液经活性炭脱色，过滤，滤液回收溶剂后，冷却，析出固体，得粗品(7)。用乙醇重结晶，得(7)8.7g(61.7%)，mp70~71℃。
　　六、N-[[5-三氟甲基-6-甲氧基-1-萘基]硫代甲基]—N-甲基甘氨酸酯(8)的制备　　在反应瓶中，加入(7)37.6g(106m mol)、无水吡啶100ml，于搅拌下，加入五硫化二磷44.5g(200m mol)，加热搅拌回流1.5h，倒入50~80℃水1L中，冷却至20~22℃，过滤，滤液用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，分别用1mol/L盐酸、饱和食盐水、饱和碳酸钠溶液和饱和食盐水洗涤。无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂后，冷却，析出固体，得粗品(8)。用乙醇-水(4:1)重结晶，得(8)31.4g(80%)，mp109~110℃。
　　七、托瑞司他(1)的合成
　　在反应瓶中，加入(8)7.7g(20.7m mol)、1mol/L氢氧化钠溶液25ml和甲醇75ml， 于20~22℃搅拌2.5h。反应毕，用盐酸调至pH7，回收甲醇后，剩余液再用盐酸调至pH2，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收熔剂后，冷却，析出固体，得粗品(1)。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得(1)6.3g(85%)，mp164~165℃。

【光谱数据】^[2]
　　UV(C₂H₅OH):λmax337, 268, 226nm。
　　IR(CHCl₃):ν2900, 1720cm^-1。
　　¹H-NMR(CDCl₃):δ9.80(br, 1H, COOH), 7.60(m, 5H, 萘环氢), 4.55&5.4 (d, 2H, J=17Hz, NCH₂), 3.95(s, 3H, CH₃N), 3.05(s, 3H, OCH₃)。

【其它合成路线】
　　详见参考文献[]。

---

【参考文献】
　　〔1〕Price CC. J Am Chem Soc, 1947, 69:2261
　　〔2〕Sestanj K et al. J Med Chem, 1984, 27:255
　　〔3〕EP 1982, 59596(CA, 1983, 98:71727b)
　　〔4〕US 1986, 4590010(CA, 1986, 105:78690f)
　　〔5〕AT 1983, 373236(CA, 1984, 100:174475y)
　　〔6〕CA 1983, 1158254(CA, 1984, 100:192273u)

填写下方邮箱进行订阅,即可获取详细说明书,另有机会获得全处方辅料含量及部分COA等！