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MIDAZOLAM MALEATE

原研信息
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五月 2, 2018
【中文品名】马来酸咪达唑仑
【药效类别】催眠镇静药>苯并二氮卓类
【通用药名】MIDAZOLAM MALEATE
【别  名】Dormicum,Flormidal,Difosfonal,RO 21-3981/001
【化学名称】4H-Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine, 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-, (2Z)-2-butenedioate (1:1)
【CA登记号】[59476-94-6]
【结 构 式】

【分 子 式】C18H13ClFN3·C4H4O4
【分 子 量】441.85
【收录药典】
【开发单位】Hoffmann-La Roche & CO (瑞士)
【首次上市】1982年,瑞士
【性  状】结晶。 mp114~117℃。
【用  途】
  麻醉剂。适用于麻醉的诱导和维持,术前给药及催眠的超短时间作用的静注麻醉剂,注射剂用于简短手术和内窥镜检查。片剂用于各种失眠症和睡眠节律障碍。

【推荐合成路线】[1~4]

  一、5-氯-2-(2-氯乙酰氨基)-2'-氟二苯甲酮(2)的制备
  在反应瓶中,加入5-氯-2-氨基-2'-氟二苯甲酮24.9g(0.lmol)、乙醚(也可用环己烷或苯,在回流温度下反应3~4h,收率持平)500ml和l4.7g(0.13m0l)氯乙酰氯,于搅拌下分次加入冰500g(反应温度保持在10~15℃),反应直至醚溶液中黄色消失为止。分出有机层,水洗,依次用2%氢氧化钠冷溶液,冷稀氨水溶液洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩,析出固体,得粗品(2)。用乙醚重结晶,得白色针状结晶(2)29.3g(90%),mp141~142℃。
  二、5-氯-2-(2-氨基乙酰)氨基-2'-氟-二苯甲酮(3)的制备
  在干燥反应瓶中,加入(2)32.6g(0.lmol)、乌洛托品35g(0.25mol)、碳酸氢铵2lg (0.25mol)、乙醇1.5L,加热搅拌回流15h。反应毕,回收溶剂后,加入甲苯500ml、水500ml,冷却,析出固体,过滤,水洗,干燥,得粗品(3)。用苯-己烷重结晶,得(3) 16.6g(54%),mp115~115.5℃。
  三、7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-αH-l,4-苯并二氮杂卓-2-酮(4)的制备
  在反应瓶中,加入(3)15.3g(0.05mol)、吡啶200ml,加热搅拌回流16h。反应毕,减压回收溶剂,冷却,析出固体,得粗品(4)。用苯-己烷结晶,得(4)12.9g(90%),mp205~206℃。
  四、7-氯-5-(2-氟苯基)-2-甲胺基-3H-1,4-苯并二氮杂卓(5)的制备
  在反应瓶中,加入(4)200g(0.695mol)、四氢呋喃2L和苯250ml,于冰浴冷却下,通入甲胺气体至饱和,于15min内向该反应液中滴加四氯化钛190g(1mol)和苯250ml的溶液,滴毕,加热搅拌回流3h。冷却至室温,向溶液中缓慢加入水600ml,过滤,除去不溶物,滤饼用四氢呋喃洗涤,静置滤液,分出有机层,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液回收溶剂,冷却,析出固体,向固体中加入乙醚,过滤,干燥,得固体(5)205g(98%),mp204~206℃。
  五、7-氯-5-(2-氟苯基)-2-(N-亚硝基甲胺基)-3H-1,4-苯并二氮杂卓(6)的制备
  在反应瓶中,加入(5)120.6g(0.4mol)、冰乙酸500ml,于0.5h内搅拌下分数次加入亚硝酸钠34.5g(0.5mol),室温搅拌3h。反应毕,倒入水中,用二氯甲烷提取数次,依次用饱和碳酸钠溶液、水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液回收熔剂,冷却,向剩余物中加入乙醚,析出结晶,干燥,得(6)79.4g(60%),mp109~111℃(用乙醚重结晶,mp110~112℃)。
  六、7-氯-1,3-二氢-5-(2-氟苯基)-2-硝基甲叉-2H-1,4-苯并二氮杂卓(7)的制备
  在干燥反应瓶中,加入无水N,N一二甲基甲酰胺200ml、硝基甲烷50ml和叔丁醇钾 14g(0.125nml),在氮气保护下,于15min内搅拌下加入33g(0.1mol)(6)和无水N,N-二甲基甲酰胺的溶液,于室温搅拌1h。反应毕,用冰乙酸调至pH酸性,加入适量水,用二氯甲烷提取数次,水洗,无水硫酸钠干燥。过滤,滤液回收溶剂,冷却,向剩余物中加入乙醚适量,析出结晶,过滤,干燥,得(7)17.5g(53%),mp170~172℃(用二氯甲烷-乙醇重结晶,mp174~176℃)。
  七、7-氯-5-(2-氟苯基)-2-氨甲基-2,3-二氢-1H-1,4-苯并二氮杂卓二马来酸盐(8)的制备
  在高压釜中,加入(7)16.5g(0.05mol)、四氢呋喃200ml、甲醇100ml和雷尼镍17g,于室温155Pa氢压下通氢24h。反应毕,过滤,回收催化剂(套用),滤液浓缩。向剩余物中加入异丙醇50ml,加热搅拌回流10min,向热溶液中加入马来酸17g和乙醇50ml的溶液,冷却,析出黄色结晶,过滤,干燥,得(8)21.9g(83%),mp196~198℃。
  八、8-氯-3a,4-二氢-6-(2-氟苯基)-1-甲基-3H-咪唑〔1,5-a〕〔1, 4〕苯并二氮杂卓(9)的制备
  在反应瓶中,加入(8)21.5g(0.04mol)、二氯甲烷150ml、水100ml和浓氨水20ml,于室温搅拌1h后,分出有机层,水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液回收溶剂。向剩余物中加入二甲苯100ml、原乙酸三乙酯22ml(0.12mol),加热搅拌回流2h。反应毕,减压回收溶剂,冷却,向剩余物中加入乙醚适量,析出结晶,过滤,干燥,得白色结晶(9)9.0g(68%),mp142~145℃(用乙酸乙醚重结晶,mpl44~146℃)。
  九、马来酸咪达唑仑(1)的合成
  在反应瓶中,加入(9)13.1g(0.04mol)、甲苯300ml和活性二氧化锰65g(0.75mol),加热搅拌回流40min,冷却,过滤,除去二氧化锰,滤渣用四氢呋喃和二氯甲烷洗涤,滤液浓缩,向剩余物中加入乙醇20ml,加热搅拌回流10min后,加入马来酸4.lg (0.035mol)和乙醇15ml的溶液,当开始析出结晶时,逐渐加入乙醚100ml,过滤,用乙醚洗涤,干燥,得(1)102g(58%),mp114~117℃。
【光谱数据】(游离碱)
  1H-NMR(CDCl3): δ6.8, 7.8(m, 8H, Ar-H和C3-H), 5.13(d, 1H)(AB体系, J=13Hz, C4-H), 4.03(d, 1H), δ2.56(s, 3H, CH3)。
【其它合成路线】
  详见参考文献[5~11]。

【参考文献】
  〔1〕Walsef A et al.J Org Chem, 1978, 43:936
  〔2〕DE 1976, 2540522(CA, 1976, 85:21497n)
  〔3〕BE 1976, 839365(CA, 1977, 87:23345b)
  〔4〕Sternbach LH et al. J Org Chem, 1962, 27:3788
  〔5〕BE 1976, 839364(CA, 1977, 87:39546d)
  〔6〕US 1983, 4401597(CA, 1984, 100:51611r)
  〔7〕US 1980, 4194049(CA, 1980, 93:46734r)
  〔8〕GB 1978, 1517165(CA, 1979, 90:138205k)
  〔9〕Walser A et al. J Heterocyclic Chem, 1983, 20:551
  〔10〕US 1980, 4226771(CA, 1981, 94:84181m)
  〔11〕日本公开特许80-81862(CA, 1981, 94:175180b)
  〔12〕DOT 19, 221; 376(1983)
  〔13〕DOF 8, 991(1983)
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