MIDAZOLAM MALEATE

【中文品名】马来酸咪达唑仑
【药效类别】催眠镇静药>苯并二氮卓类
【通用药名】MIDAZOLAM MALEATE
【别　　名】Dormicum，Flormidal，Difosfonal，RO 21-3981/001
【化学名称】4H-Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine, 8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-, (2Z)-2-butenedioate (1:1)
【CA登记号】[59476-94-6]
【结 构 式】

【分 子 式】C₁₈H₁₃ClFN₃·C₄H₄O₄
【分 子 量】441.85
【收录药典】
【开发单位】Hoffmann-La Roche & CO (瑞士)
【首次上市】1982年，瑞士
【性　　状】结晶。 mp114~117℃。
【用　　途】
　　麻醉剂。适用于麻醉的诱导和维持，术前给药及催眠的超短时间作用的静注麻醉剂，注射剂用于简短手术和内窥镜检查。片剂用于各种失眠症和睡眠节律障碍。

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【推荐合成路线】^[1~4]

　　一、5-氯-2-(2-氯乙酰氨基)-2'-氟二苯甲酮(2)的制备
　　在反应瓶中，加入5-氯-2-氨基-2'-氟二苯甲酮24.9g(0.lmol)、乙醚（也可用环己烷或苯，在回流温度下反应3~4h，收率持平）500ml和l4.7g(0.13m0l)氯乙酰氯，于搅拌下分次加入冰500g(反应温度保持在10~15℃)，反应直至醚溶液中黄色消失为止。分出有机层，水洗，依次用2%氢氧化钠冷溶液，冷稀氨水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，析出固体，得粗品(2)。用乙醚重结晶，得白色针状结晶(2)29.3g(90%)，mp141~142℃。
　　二、5-氯-2-(2-氨基乙酰)氨基-2'-氟-二苯甲酮(3)的制备
　　在干燥反应瓶中，加入(2)32.6g(0.lmol)、乌洛托品35g(0.25mol)、碳酸氢铵2lg (0.25mol)、乙醇1.5L，加热搅拌回流15h。反应毕，回收溶剂后，加入甲苯500ml、水500ml，冷却，析出固体，过滤，水洗，干燥，得粗品(3)。用苯-己烷重结晶，得(3) 16.6g(54%)，mp115~115.5℃。
　　三、7-氯-5-(2-氟苯基)-1,3-二氢-αH-l,4-苯并二氮杂卓-2-酮(4)的制备
　　在反应瓶中，加入(3)15.3g(0.05mol)、吡啶200ml，加热搅拌回流16h。反应毕，减压回收溶剂，冷却，析出固体，得粗品(4)。用苯-己烷结晶，得(4)12.9g(90%)，mp205~206℃。
　　四、7-氯-5-(2-氟苯基)-2-甲胺基-3H-1，4-苯并二氮杂卓(5)的制备
　　在反应瓶中，加入(4)200g(0.695mol)、四氢呋喃2L和苯250ml，于冰浴冷却下，通入甲胺气体至饱和，于15min内向该反应液中滴加四氯化钛190g(1mol)和苯250ml的溶液，滴毕，加热搅拌回流3h。冷却至室温，向溶液中缓慢加入水600ml，过滤，除去不溶物，滤饼用四氢呋喃洗涤，静置滤液，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，冷却，析出固体，向固体中加入乙醚，过滤，干燥，得固体(5)205g(98%)，mp204~206℃。
　　五、7-氯-5-(2-氟苯基)-2-(N-亚硝基甲胺基)-3H-1，4-苯并二氮杂卓(6)的制备
　　在反应瓶中，加入(5)120.6g(0.4mol)、冰乙酸500ml，于0.5h内搅拌下分数次加入亚硝酸钠34.5g(0.5mol)，室温搅拌3h。反应毕，倒入水中，用二氯甲烷提取数次，依次用饱和碳酸钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收熔剂，冷却，向剩余物中加入乙醚，析出结晶，干燥，得(6)79.4g(60%)，mp109~111℃（用乙醚重结晶，mp110~112℃）。
　　六、7-氯-1，3-二氢-5-(2-氟苯基)-2-硝基甲叉-2H-1，4-苯并二氮杂卓(7)的制备
　　在干燥反应瓶中，加入无水N，N一二甲基甲酰胺200ml、硝基甲烷50ml和叔丁醇钾 14g(0.125nml)，在氮气保护下，于15min内搅拌下加入33g(0.1mol)(6)和无水N，N-二甲基甲酰胺的溶液，于室温搅拌1h。反应毕，用冰乙酸调至pH酸性，加入适量水，用二氯甲烷提取数次，水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液回收溶剂，冷却，向剩余物中加入乙醚适量，析出结晶，过滤，干燥，得(7)17.5g(53%)，mp170~172℃（用二氯甲烷-乙醇重结晶，mp174~176℃）。
　　七、7-氯-5-(2-氟苯基)-2-氨甲基-2，3-二氢-1H-1，4-苯并二氮杂卓二马来酸盐(8)的制备
　　在高压釜中，加入(7)16.5g(0.05mol)、四氢呋喃200ml、甲醇100ml和雷尼镍17g，于室温155Pa氢压下通氢24h。反应毕，过滤，回收催化剂(套用)，滤液浓缩。向剩余物中加入异丙醇50ml，加热搅拌回流10min，向热溶液中加入马来酸17g和乙醇50ml的溶液，冷却，析出黄色结晶，过滤，干燥，得(8)21.9g(83%)，mp196~198℃。
　　八、8-氯-3a,4-二氢-6-(2-氟苯基)-1-甲基-3H-咪唑〔1，5-a〕〔1， 4〕苯并二氮杂卓(9)的制备
　　在反应瓶中，加入(8)21.5g(0.04mol)、二氯甲烷150ml、水100ml和浓氨水20ml，于室温搅拌1h后，分出有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液回收溶剂。向剩余物中加入二甲苯100ml、原乙酸三乙酯22ml(0.12mol)，加热搅拌回流2h。反应毕，减压回收溶剂，冷却，向剩余物中加入乙醚适量，析出结晶，过滤，干燥，得白色结晶(9)9.0g(68%)，mp142~145℃（用乙酸乙醚重结晶，mpl44~146℃）。
　　九、马来酸咪达唑仑(1)的合成
　　在反应瓶中，加入(9)13.1g(0.04mol)、甲苯300ml和活性二氧化锰65g(0.75mol)，加热搅拌回流40min，冷却，过滤，除去二氧化锰，滤渣用四氢呋喃和二氯甲烷洗涤，滤液浓缩，向剩余物中加入乙醇20ml，加热搅拌回流10min后，加入马来酸4.lg (0.035mol)和乙醇15ml的溶液，当开始析出结晶时，逐渐加入乙醚100ml，过滤，用乙醚洗涤，干燥，得(1)102g(58%)，mp114~117℃。
【光谱数据】(游离碱)
　　¹H-NMR(CDCl₃): δ6.8, 7.8(m, 8H, Ar-H和C₃-H), 5.13(d, 1H)(AB体系, J=13Hz, C₄-H), 4.03(d, 1H), δ2.56(s, 3H, CH₃)。
【其它合成路线】
　　详见参考文献[5~11]。

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【参考文献】
　　〔1〕Walsef A et al.J Org Chem, 1978, 43:936
　　〔2〕DE 1976, 2540522(CA, 1976, 85:21497n)
　　〔3〕BE 1976, 839365(CA, 1977, 87:23345b)
　　〔4〕Sternbach LH et al. J Org Chem, 1962, 27:3788
　　〔5〕BE 1976, 839364(CA, 1977, 87:39546d)
　　〔6〕US 1983, 4401597(CA, 1984, 100:51611r)
　　〔7〕US 1980, 4194049(CA, 1980, 93:46734r)
　　〔8〕GB 1978, 1517165(CA, 1979, 90:138205k)
　　〔9〕Walser A et al. J Heterocyclic Chem, 1983, 20:551
　　〔10〕US 1980, 4226771(CA, 1981, 94:84181m)
　　〔11〕日本公开特许80-81862(CA, 1981, 94:175180b)
　　〔12〕DOT 19, 221; 376(1983)
　　〔13〕DOF 8, 991(1983)

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